Kallmann Syndrom (KS) / hypogonadotroper Hypogonadismus (HH)

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• Material

  EDTA-Blut	2 mL
  oder
  isolierte DNA

• Methode

  Sequence capture,Sequencing-by synthesis

• Dauer

  6-8 Wochen

• Akkreditiert

  Ja

• Allgemeines

  Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
  Info-Humangenetik@laborberlin.com

• Indikation

  Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
  Unter Hypogonadismus wird im Allgemeinen die Unterfunktion der Gonaden (Keimdrüsen) verstanden. Oft wird damit aber auch nur eine Unterfunktion der Hoden als männliche Keimdrüsen gemeint. Ein weiblicher Hypogonadismus ist durch mangelnde Östrogen- bzw. Progesteronproduktion (fehlende Ovulation bzw. fehlende Corpus-luteum-Bildung) charakterisiert.

  Eine Einteilung der Hypogonadismus-Formen erfolgt nach endokrinologischem Muster.

  • Der primäre Hypogonadismus beruht prinzipiell auf einer Organfunktionsstörung der Keimdrüsen. Trotz ausreichender Stimulation durch die übergeordneten Hormonzentren produzieren Eierstöcke oder Hoden zu wenig Hormone oder Gameten. Angeborene chromosomale Störungen sind beim Mann das Klinefelter-Syndrom und bei der Frau das Turner-Syndrom.

  • Ein sekundärer Hypogonadismus beruht auf einer Störung auf Ebene der Hypophyse, in denen die Gonadotropine gebildet werden.  Aufgrund einer Störung der übergeordneten Zentren werden zu wenig der Hormone produziert, welche die Gonaden steuern. Aufgrund des Mangels dieser Hormone werden Hoden oder Eierstöcke zu wenig stimuliert, sind aber prinzipiell funktionsfähig. Typische Erkrankungen sind Hypophysenadenome oder angeborene Störungen wie z. B. das Kallmann-Syndrom, ferner eine direkte Schädigung des Hypophysenvorderlappens bei Hämochromatose.

  • Der seltene tertiäre Hypogonadismus liegt bei Störungen des Hypothalamus mit verminderter oder fehlender Sekretion des GnRH vor (z.B. im Falle eines Kallmann-Syndroms).

  Der primäre hypergonadotrope Hypogonadismus bei der Frau, welcher auch als hypergonadotrope Amenorrhoe bezeichnet wird, ist gekennzeichnet durch eine primäre Ovarialinsuffizienz. Beim sekundären Hypogonadismus der Frau finden sich anstelle des gesunkenen Testosteronspiegels normale bis leicht gesunkene Spiegel von Östrogen und Prolaktin und analog zum primären hypergonadotropen Hypogonadismus ein Ausbleiben der Regelblutung (hypogonadotrope Amenorrhoe).

  Ein Hypogonadismus beim Mann zeigt sich häufig aufgrund verzögerter oder ausbleibender Pubertätsentwicklung. In schwerwiegenden Fällen eines Androgenmangels ist das klinische Bild eines präpubertär einsetzenden Hypogonadismus eindeutig und Diagnose und Behandlung kann zielgerichtet erfolgen. Bei Verdacht auf einen idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus besteht die Herausforderung darin, diese von einer konstitutionellen Pubertätsverzögerung abzugrenzen und den Beginn einer Androgenbehandlung festzulegen. Auch bei leichtem Androgenmangel, etwa bei Klinefelter-Syndrom-Patienten, kann die Pubertätsentwicklung unvollständig oder verzögert sein.

  Mehrere klinische Hinweise können auf einen Hypogonadismus deuten. Dazu zählen: geringes Hodenvolumen, (anamnestischer) Kryptorchismus, Gynäkomastie, spärliche Körperbehaarung, eunuchoider Habitus, geringe Knochenmasse und Subfertilität.

  Das Kallmann-Syndrom (KS) wird in den meisten Fällen in der Pubertät diagnostiziert, wenn das Fehlen der Geschlechtsentwicklung auffällig wird. Bei schweren Fällen kann bei männlichen Patienten beispielsweise aufgrund eines Kryptorchismus oder Mikropenis der Verdacht bereits im Kleinkindalter gestellt werden.

  Die wichtigsten klinischen Merkmale bei beiden Geschlechtern sind unvollständige Pubertät (hypogonadotroper Hypogonadismus) und eine teilweise oder vollständige Anosmie.

  Männliche Patienten entwickeln unbehandelt eine verringerte Knochendichte und Muskelmasse, ein verringertes Hodenvolumen (< 4 ml), erektile Dysfunktion und verminderte Libido und sind infertil. Unbehandelte weibliche Erwachsene haben nahezu immer eine primäre Amenorrhoe mit häufig auffälliger Brustentwicklung.

  Ursache des KS ist eine Entwicklungsstörung des olfaktorischen Systems und eine unterbrochene embryonale Migration der GnRH-synthetisierenden Neuronen vom Riechepithel in die Hypothalamusregion. Neben selteneren familiären Formen sind überwiegend Neumutationen ursächlich.

  Die Häufigkeit wird mit 1:8000 für Männer und 1:40.000 für Frauen angegeben. Es existieren genetische Ursachen in mehreren Genen, welche in drei Erbgänge eingeteilt werden können:

  • Die X-chromosomal-rezessive Form im KAL1/ANOS1-Gen (ca. 8% der Patienten)

  • die autosomal-dominante Form mit pathogenen Varianten im FGFR1-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, KAL2; ca. 10% der Patienten), FGF8-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 8, KAL6; ca. 2 % der Patienten), CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein 7, KAL5; 6-8% der Patienten) und SOX10 (SRY-related HMG-Box Gen 10)

  • die autosomal-rezessiven und oligogene Form mit Varianten in den Genen PROKR2 (Prokineticin-Rezeptor-2-Gen, KAL3) und PROK2 (Prokineticin-2-Gen, KAL4) (ca. 9% der Patienten).

  Das Genpanel umfasst außerdem die Basisgene GNRHR, GNRH1, DMRT1, IL17RD, TACR3, NSMF, KISS1, KISS1R, DUSP6, FGF17, FSHB, FEZF1, LHB, NDNF, SEMA3A, SEMA3E, SOX2, SPRY4, TAC3, in welchen ebenfalls ursächliche Varianten für einen HH nachgewiesen wurden. Mit der Untersuchung von insgesamt 31 Genen, welche im Zusammenhang mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus beschrieben wurden, wird eine sehr hohe Sensitivität erreicht.

• Praeanalytik

  Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

• Bewertung

  GEN	OMIM- G	OMIM- P
  ANOS1	300836	308700
  ARHGAP35	605277	–
  CHD7	608892	612370
  CUL4B	300304	300354
  DCAF17	612515	241080
  FEZF1	613301	616030
  FGF17	603725	615270
  FGF8	600483	612702
  FGFR1	136350	147950
  FSHB	136530	229070
  GNRH1	152760	614841
  GNRHR	138850	146110
  IL17RD	606807	615267
  KISS1R	604161	614837
  KLB	611135	–
  LEP	164160	614962
  LEPR	601007	614963
  LHB	152780	228300
  NDNF	616506	618841
  PLXNA3	300022	–
  PROK2	607002	610628
  PROKR2	607123	244200
  PROP1	601538	262600
  SEMA3F	601124	NA
  SOX10	602229	609136
  SOX11	600898	615866
  TAC3	162330	614839
  TACR3	162332	614840
  WDR11	606417	614858