Ansprechpartner: Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com), Dr.rer.nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com)

Das Panel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

• Anforderungsschein Rett Rett-like und Angelman Syndrom

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Basisdiagnostik: MECP2, FOXG1, CDKL5, ARX, MEF2C, IQSEC2, KCNA2, TCF4, SLC9A6, UBE3A

Das Rett-Syndrom (RTT) stellt eine progressive schwere Entwicklungsstörung des Zentralnervensystems dar.

Im weiblichen Geschlecht repräsentiert das RTT mit einer Prävalenz von bis zu 1:9.000 eine der häufigsten Ursachen intellektueller Störungen. Dass präferentiell Mädchen mit Rett-Syndrom beobachtet werden ist durch den X-chromosomalen Erbgang bedingt. Bei männlichen Embryonen kommt es in der Regel durch die Hemizygotie zur vollständigen Ausprägung und zum intrauterinen Fruchttod. In seltenen Fällen werden auch bei Jungen MECP2-Mutationen gefunden, wobei die klinische Präsentation mit früh letaler schwerer Enzephalopathie bis zu unbestimmter mentaler Retardierung vom klassischen Rett-Syndrom abweicht. Auch Duplikationen der MECP2-Region wurde in männlichen Patienten mit uneinheitlichem Phänotyp beschrieben.

Bei der atypischen Form des Rett-Syndroms können Mutationen in weiteren Genen ((CDKL5 atypisches Rett Syndrom mit infantiler Epilepsie) NTNG1 oder FOXG1) für das Beschwerdebild verantwortlich sein. Differentialdiagnostisch muss auch das Angelman-Syndrom in Betracht gezogen werden.

Literatur:

• Ramocki et al. The MECP2 duplication syndrome. Am J Med Genet A. 2010 PMID 20425814
• Jülich et al. A novel MECP2 mutation in a boy with neonatal encephalopathy and facial dysmorphism.
• J Pediatr. 2009  PMID 19559301

ICD-10 Code: F84.2

Ansprechpartnerin Dr. rer. nat. Jörg Schuldes (Joerg.Schuldes@laborberlin.com) und Dr. rer. nat. Julia Ritter (Julia.Ritter@laborberlin.com)

Das Gesamtpanel umfasst 176 Gene und unterteilt sich in mehrere Subpanels.

• Anforderungsschein Bindegewebserkrankungen

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Subpanel Marfan-Syndrom

Basisdiagnostik: FBN1, TGFBR1, TGFBR2

Das Marfan-Syndrom stellt mit einer Prävalenz für beide Geschlechter von etwa 1:5.000 die häufigste Bindegewebserkrankung dar und wird durch Mutationen im Gen FBN1-Gen bedingt. Fibrillin stellt einen wichtigen Bestandteil der Mikrofibrillen in der Extrazellulärmatrix dar. Durch die systemisch relevante Mikrofibrillen-Synthese kommt es zu multiplen pathologischen Veränderungen verschiedener Organsysteme.

Die Beteiligung des Skeletts (Hochwuchs, Überlänge der Extremitäten und Hyperelastizität der Gelenke) ist oft das erste Krankheitszeichen. Weiterhin charakteristisch sind Beteiligung von Herz- und Gefäßsystem, gekennzeichnet durch progrediente Dilatation der Aorta mit erhöhtem Risiko für eine Aortendissektion.

Manifestationen des Auges betreffen eine Subluxation der Linse typischerweise nach oben, innen disloziert und eine Myopie.

Nicht alle Betroffene müssen alle Symptome zeigen, zudem kann die Ausprägung des Marfan-Phänotyps sehr diskret sein. Die Betreuung erfolgt multidisziplinär, vor allem durch Kardiologie, Humangenetik, Rheumatologen, Ophthalmologen, Pädiatern und Radiologen.

Eine Begrenzung der Aortendilatation durch Betablocker und Vermeidung von Peak-Belastung, eventueller Aortenwurzelkorrektur und chirurgische Korrektureingriffe bei Thoraxdeformitäten und Skoliose ergänzen die ansonsten symptomatische Behandlung.

ICD-10 Code: Q87.4

Subpanel TAAD

Basisdiagnostik: FBN1, TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, SMAD3, MYLK, MYH11, COL3A1, ACTA2

Bei abnorm vergrößerten thorakalen Aortendurchmesser spricht man von einem Thoraxaortenaneurysma (TAA), die ein Viertel aller Aortenaneurysmen ausmachen. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die meisten thorakalen Aortenaneurysmen bleiben lange symptomfrei, was deren Diagnostik erschwert.

Die Diagnose erfolgt oft zufällig während bildgebender Verfahren, meistens eines CT, Röntgenthorax oder transösophagealem Echokardiogramm (TEE). Das Risiko einer Ruptur steigt proportional mit der Größe des Aneurysmas an. Bis zu 50% der Aneurysma-Patienten sind von kongenitalen Bindegewebekrankheiten wie dem Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom betroffen, die zu einer zystischen Medianekrose führen. Hierbei handelt es sich um eine degenerative Veränderung der Aortawand, die zum TAA führt.

Durch diese herznahe Aortendissektionen kann sich eine Aufweitung der proximalen Aorta und eine Fehlfunktion der Aortenklappe entwickeln, die zu einer Aortenklappeninsuffizienz führt und die Behandlung verkompliziert.

Eine aggressive medikamentöse Einstellung des Blutdrucks und eventueller Dyslipidämie sowie Raucherentwöhnung sind bei genetisch bedingten TAAs alleine nicht zielführend. Bei Patienten mit Marfan-Syndrom ist das Risiko einer Ruptur größer und bereits kleinere Aneurysmen indizieren bspw. eine endovaskuläre Stenttransplantation.

ICD-10 Code: I71.1, I71.2

Subpanel Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS)

Basisdiagnostik: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2

Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist eine heterogene Gruppe klinisch und genetischer Bindegewebserkrankungen, die durch eine Gelenküberstreckbarkeit, Gelenkschmerzen, dehnbare Haut und abnormale Narbenbildung sowie Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-Systems charakterisiert ist.

Es wurden 13 Subtypen anhand klinischer Kriterien definiert, die sowohl dominant als auch rezessiv vererbt werden, oder durch Neumutationen verursacht sind. Die Prävalenz aller EDS-Formen zusammen wird auf 1:10.000 bis 1:25.000 geschätzt.

Grundlage der verschiedenen Ausprägungen des EDS sind Defekte in der (Pro)-Kollagen-Biosynthese –Prozessierung und –Faltung. Eine Diagnosestellung basiert oft auf den klinischen Symptomen in Kombination mit Hautbiopsie und wird molekulargenetisch gesichert.

Da keine kausale Therapie zur Verfügung steht, wird üblicherweise interdisziplinärer symptomadaptiert behandelt.

ICD-10 Code: Q79.6

Ansprechpartnerin Dr. rer. nat. Susanne Herbst (susanne.herbst@laborberlin.com)
Dr. rer. nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com)

• Anforderungsschein endokrinologische Erkankungen

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Subpanel MODY / Neonataler Diabetes / Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)

Basisdiagnostik: ABCC8, APPL1, BLK, CEL, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, KLF11, NEUROD1, PAX4, PDX1

Erweiterte Diagnostik:  AKT2, CAPN10, GCGR, GLIS3, GLUD1, HADH, INSR, IRS1, IRS2, KDM6A, KMT2D, MAPK8IP1, PGM1, PMM2, PPARG, PPP1R3A, PTF1A, SLC16A1, SLC2A2, TBC1D4, WFS1, ZFP57

Der MODY-Diabetes (maturity-onset diabetes of the young) ist durch genetische Defekte, welche zu einer Störung der Betazellfunktion im Pankreas führen gekennzeichnet. Er gehört zur Gruppe der „anderen Diabetesformen“ (nicht Typ-1 oder Typ-2 Diabetes). Typisch für den MODY-Diabetes sind eine Manifestation vor dem 25. Lebensjahr und ein autosomal-dominanter Erbgang. MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und für bis zu 2-5% aller diabetischen Erkrankungen verantwortlich. Mittlerweile werden bis zu 14 verschiedene MODY-Typen unterschieden und entsprechend ihrer Klinik und dem ursächlichen Genlokus unterteilt, wobei MODY-Typ 2 (GCK-Gen) und MODY-Typ 3 (HNF1A-Gen) mit einer Häufigkeit von 20-60% die häufigste Ursache der Erkrankung darstellen.

ICD-10 Code: E11.9

Subpanel Adipositas

Basisdiagnostik: AGRP, DYRK1B, LEP, LEPR, MC3R, MC4R, MRAP2, NR0B2, NTRK2, PCSK1, POMC, PPARG, UCP3

Generell versteht man unter dem Begriff Adipositas ein krankhaftes Übergewicht (BMI (Körperfettindex) > 30), welches die Lebensqualität maßgeblich beeinträchtigt und zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen führen kann. Adipositas ist eine multifaktorielle Erkrankung bei der sowohl diverse Umweltfaktoren, Ernährungsgewohnheiten und Lebensstil wie auch die individuelle genetische Veranlagung eine Rolle spielen. Dennoch können auch monogenetische Ursachen für ein stark ausgeprägtes Übergewicht verantwortlich sein, welche syndromal oder nicht-syndromal auftreten. Die nicht-syndromale Adipositas ist sehr selten und tritt meist schon im Kindesalter zusammen mit Hyperphagie auf. Hierbei liegt die Ursache zumeist in einer Störung des Leptin-Melanocortin-Signalwegs, welcher im Hypothalamus für die Regulation von Hunger- und Sättigungsgefühl verantwortlich ist.

ICD-10 Code: E66.0

Subpanel Schilddrüse / kongenitale Hypothyreose

Basisdiagnostik: DUOX2, DUOXA2, SLC5A5, TG, TPO, TSHR, NKX2-5, PAX8, TSHB

Erweiterte Diagnostik: FOXE1, GLIS3, GNAS, IGSF1, IYD, NKX2-1, SLC16A2, SLC26A4, THRA, THRB

Bei der Hypothyreose handelt es sich um eine Unterversorgung des Körpers mit Schilddrüsenhormonen. Mit einer Inzidenz von ca. 1:3000 ist es die häufigste angeborene Endokrinopathie, deren Ursache in der Organentwicklung während der Embryogenese zu finden ist. Hierbei wird zu wenig oder kein funktionsfähiges Schilddrüsengewebe gebildet. Der Verlust der durch die Schilddrüse gebildeten Hormone kann unbehandelt zu einer nachhaltigen Schädigung des Nervensystems bis hin zum Vollbild des Kretinismus führen. Grund für diese Fehlanlagen können Veränderungen in Genen sein, welche für Proteine kodieren, die essentiell für die Entwicklung der Schilddrüse sind, beispielsweise der thyroidale Transkriptionsfaktor 2 (FOXE1-Gen).  Darüber hinaus kann aber auch eine Störung der Hormonsynthese in einer sonst normal angelegten Schilddrüse ursächlich für die Erkrankung sein. Dabei unterscheidet man Veränderungen in Genen, deren Genprodukte direkt an der Thyroxinsynthese beteiligt sind und einem autosomal-rezessiven Erbgang folgen und Defekte in Hormonrezeptoren, welche autosomal-dominat vererbt werden. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass ca. 15% aller angeborenen Schilddrüsenunterfunktionen erblich bedingt sind.

ICD-10 Code: E03.-

Subpanel Hyperinsulinismus

Basisdiagnostik: ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, INSR, KCNJ11, KCNQ1, KDM6A, SLC16A1, UCP2

Erweiterte Diagnostik:  ALG3, CACNA1C, KMT2D, MPI, NSD1, PAX6, PGM1, PMM2, TRMT10A

Kongenitaler Hyperinsulinismus (KHI) ist eine seltene und heterogene Erkrankung, jedoch eine der häufigsten Ursachen von Hypoglykämien (Unterzuckerung) in den ersten Lebensjahren. Hervorgerufen wird diese Hypoglykämie durch eine angeborene, zu hohe Insulinsekretion aufgrund einer gestörten Beta-Zellfunktion. In einigen Fällen kann sich eine KHI komplett zurückbilden (transitorisch).

Es werden zwei Haupttypen in Abhängigkeit vom Umfang der Betazelldefekte unterschieden: Bei dem fokalen Typ (Sekretionsstörung eines begrenzten Areals) ist eine Operation möglich, der globale Typ (globale, diffuse Sekretionsstörung) erfordert hingegen eine medikamentöse Einstellung.

In der Mehrzahl der Fälle (ca. 40%) liegen homozygote oder compound-heterozygote Veränderungen in den Genen ABCC8 und KCNJ11 vor und führen zu einer pathologischen Dauerpolarisation der Beta-Zellen durch einen unregulierten Kalziumeinstrom womit die Insulinausschüttung von den Plasmaglukoseleveln entkoppelt wird. In etwa 5-10% der Fälle liegt eine „gain of function“ Veränderung in den Genen HNF4A, GLUD1 und GCK vor, hier handelt es sich um mildere Verlaufsformen der Erkrankung.

ICD-10 Code: E16.1

Subpanel Wachstumshormonmangel (IGHD / CGHD)

Basisdiagnostik: BTK, GH1, GHR, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, IGF1, IGF1R, LHX3, LHX4, OTX2, POU1F1, PROP1, RNPC3, SOX2, SOX3, TBX19

Der Mangel an dem Wachstumshormon GH1 ist der häufigste hypophysäre Hormonmangel bei Kindern und tritt isoliert (IGHD – isolated growth hormone deficiency) oder in Kombination mit dem Mangel an anderen Hypophysenhormonen (CGHD –  combined growth hormone deficiency) auf.

Die Determinierung des Größenwachstums erfolgt hauptsächlich über den Hypothalamus-Hypophysen-Wachstumshormon-Signalweg, wonach Defekte in einem seiner Komponenten wie u.a. dem Wachstumshormon (GH) selbst, dem GH-Rezeptor sowie dem Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF1) und IGF1-Rezeptor entlang der sog. GH-IGF1-Achse zu einem zumeist proportionierten Kleinwuchs führen.

Bei dem kombinierten Wachstumshormonmangel sind die genetischen Ursachen komplexer und können familiär oder sporadisch sowie autosomal-dominant oder -rezessiv auftreten. Hierbei spielen häufig Veränderungen in Transkriptionsfaktoren eine wichtige Rolle. Abhängig davon, ob diese spät- (PROP1, POU1F1) oder früh- (LHX3, LHX4) agieren, kann dies zu einem isolierten hypophysären Phänotyp führen oder auch die Entwicklung anderer Organe betreffen.

Eine molekulargenetische Differenzierung und Diagnosestellung ist zur Klärung einer möglichen Wachstumshormontherapie entscheidend und sollte nach Ausschluss anderer organischer oder systemischer Ursachen erfolgen.

ICD-10 Code: E23.0

Subpanel Hyperkalzämie (FHH) / Hypokalzämie (ADH)

Basisdiagnostik Sufe I: CASR

Erweiterte Diagnostik Stufe II:  GNA11, AP2S1

Das CASR-Gen kodiert für einen membranständigen, Kalzium-sensitiven Rezeptor, welcher in PTH (Parathormon)-sezernierenden Zellen der Nebenschilddrüsen sowie den Nierentubuluszellen exprimiert wird und dort für die Regulation des Kalzium-Phosphatstoffwechsels verantwortlich ist.

Veränderungen im CASR-Gen, welche eine Inaktivierung der Funktion des Proteins bedingen, führen zu einer verringerten Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsen- und Nierenzellen für den Kalziumspiegel, wodurch hohe Kalziumkonzentrationen als normal toleriert werden (Hyperkalzamie) und ungewöhnlich viel Kalzium und Magnesium renal absorbiert wird. Die autosomal-dominant vererbte familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) manifestiert sich klinisch durch eine meist milde oder asymptomatische Hyperkalzämie, Hypermagnesiämie sowie Hyperkalziurie mit normalen bis leicht erhöhten Serum-PTH(i)-Werten. Treten inaktivierende Veränderungen allerdings biallelisch auf, kommt es zum dementsprechend autosomal-rezessiv vererbten neonatalen schweren Hyperparathyreoidismus (NSHPT), gekennzeichnet durch eine lebensbedrohliche Hyperkalzämie.

Veränderungen, welche eine aktivierende Wirkung auf das CASR-Protein haben werden autosomal-dominant vererbt und können zu einer schweren Hypokalzämie im Kindesalter führen, aber auch einen eher leichten bis asymptomatischen Verlauf im Erwachsenenalter nehmen. Symptome reichen über Parästhesie, Asthenie und Krämpfe bis hin zu schweren, unkontrollierbaren Krampfanfällen. Neben CASR können seltener auch Veränderungen in GNA11 und AP2S1 ursächlich für eine FHH oder eine autosomal-dominant vererbte Hypokalzämie (ADH) sein.

ICD-10 Code: E83.5

Subpanel Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Basisdiagnostik Sufe I: CYP21A2

Erweiterte Diagnostik Stufe II: CYP11B1, CYP17A1, HSD3B2

Unter dem kongenitalen adrenogenitalen Syndrom (AGS) werden mehrere autosomal-rezessiv vererbte Defekte der Kortisolbiosynthese der Nebenniere zusammengefasst. Dabei unterscheidet man zwischen der klassischen  Form, welche mit einer Virilisierung weiblicher Neugeborener einhergeht und zu einem Salzverlustsyndrom führen kann und der nicht-klassischen (late-onset) Form mit variabler, meist erst in der Pubertät oder im Erwachsenenalter auftretenden Symptomatik (u.a. Hirsutismus, verminderte Fertilität, polycystische Ovarien).

Das Salzverlustsyndrom ist die schwerste Form der Erkrankung, hier ist neben der Kortisol- auch die Aldosteronbiosynthese beeinträchtigt, was bei Neugeborenen zu einem lebensbedrohenden Salzverlust führen kann. Dabei liegt in über 95% der Fälle die Ursache der Erkrankung in Defekten des 21-Hydroxylase-Gens (CYP21A2). Mit einer Häufigkeit von 1:5000 – 1:10000 gehört AGS zu den seltenen Erkrankungen, aufgrund der hohen Heterozygotiefrequenz in der Allgemeinbevölkerung wird der 21-Hydroxylasemangel allerdings auch im Rahmen des Neugeborenenscreenings untersucht, wobei hier jedoch nur klassische Formen eindeutig detektiert werden können und eine darauffolgende genetische Analyse für die weitergehende Beurteilung von großer Bedeutung ist.

ICD-10 Code: E25.0

Ansprechpartnerin: Dipl. Biol. Claudia Mischung (Claudia.Mischung@laborberlin.com) Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

• Anforderungsschein Fettstoffwechselstörung

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Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämien) sind gekennzeichnet durch eine Verschiebung der Zusammensetzung der Lipide bzw. Lipoproteine im Blut. Störungen im Fettstoffwechsel haben eine enorme klinische Relevanz und sind mit einer Vielzahl von Risiken verbunden. Im Vordergrund stehen Arteriosklerose und die damit verbundenen arteriellen Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit (KHK), Infarkte oder periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK).

Bei Verdacht auf eine genetisch bedingte Fettstoffwechselstörung (familiär bedingte Dyslipidämie) ist die molekulargenetische Untersuchung der für die Erkrankung relevanten Gene ein Wegweiser. Moderne Sequenziermethoden (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen das gleichzeitige Sequenzieren von mehreren Genen. Je nach klinischer Symptomlage bieten wir die molekulargenetische Analyse verschiedener Gene an, die ursächlich für die Erkrankung sein können (Panel-Diagnostik).

Erweiterte Diagnostik Fettstoffwechselstörung: AKT2, ALMS1, COQ2, CYP2D6, FBN1, LPA, PDIA2, PPARA, PRKAA2, SLC22A8, SLCO1B1, WRN

Subpanel Hypercholesterinämie

Basisdiagnostik: ABCG5, ABCG8, APOB (Exon26), APOE, CYP27A1, DHCR24, DHCR7, LDLR (inkl. MLPA), LDLRAP1, LIPA, NPC1L1, PCSK9, SORT1, STAP1

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung und durch stark erhöhte LDL-Cholesterol Werte (LDL-C) charakterisiert. Als Folge kommt es bereits in frühem Alter zu arteriosklerotischen Plaque Ablagerung in den Koronargefäßen und der proximalen Aorta. Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen noch vor dem 60. Lebensjahr. Phänotypisch auffällig sind Xanthome an Sehnen und den Augenlidern. (OMIM 14410)

Die autosomal dominant vererbte FH (ADH) ist die häufigste genetisch bedingte Lipidstoffwechselerkrankung mit einer Prävalenz von 1:250 bis 1:500. Die Erkrankung stellt sich in zwei klinischen Formen dar. Für die heterozygote Form (HeFH), die 70 bis 95% der Fälle ausmacht, ist eine heterozygote pathogene Variante in einem der drei Gene – LDLR, APOB, PCSK9 – verantwortlich für die Erkrankung. In seltenen Fällen sind zwei Mutationen für die Erkrankung ursächlich (HoFH). Das Auftreten einer kardiovaskulären Erkrankung für Personen mit HoFH ist deutlich früher (eventuell bereits im Teenager-Alter).

Eine sehr selten vorkommende autosomal rezessive vererbte FH (ARH) geht mit einer schweren Form der Hypercholesterinämie einher. Im Vordergrund stehen sehr hohe LDL-C Konzentrationen im Blut, Xanthome an den Sehnen und einer frühzeitigen Arteriosklerose. Entsprechend des Erbgangs sind zwei pathogene Varianten im LDLRAP1-Gen ursächlich für den klinischen Phänotyp. (OMIM 603813)

ICD-10 Code: E78.0

Subpanel Hypertriglyceridämie

Basisdiagnostik: APOA5, APOB (Exon26), APOC2, APOC3, APOE, GCKR, GK, GPD1, GPIHBP1, LIPC, LMF1, LPL, USF1

Familiäre Hypertriglyceridämie ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit einer Prävalenz von 1:250. Charakteristisch ist die pathologische Erhöhung von Triglyceriden im Blut. Ein gehäuftes Auftreten von Pankreatitiden kann damit verbunden sein.

Ein erhöhtes Risiko für eine vorzeitig auftretende koronare Herzkrankheit besteht nicht. Bei betroffenen Kindern ist die Hypertriglyceridämie noch nicht vollständig ausgeprägt. Manifeste klinische Symptome zeigen sich häufig erst im dritten Lebensjahrzehnt. (OMIM 145750)

Pathogene Varianten in den Genen APOA5, GPIHBP1, LMF1 und LPL werden als ursächlich für die Erkrankung beschrieben.

ICD-10 Code: E78.1

Subpanel Hyperlipidämie (kombiniert)

Basisdiagnostik: APOA5, APOB (Exon26), APOE, GPIHBP1, LDLR (inkl. MLPA), LDLRAP1, LPL, NPC1L1, PCSK9, SORT1, USF1

Familiäre kombinierte Hyperlipidämie (FCHL) ist charakterisiert durch eine variable Erhöhung der Gesamtcholesterin Werte, Triglyceride oder LDL-Cholesterin und ein deutlich erhöhtes Risiko für frühzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD-Risiko). Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt mit einer Prävalenz von 1:100. Für Patienten mit FCHL besteht zusätzlich eine erhöhte Ko-Morbidität mit anderen metabolischen Erkrankungen wie Diabetes Typ 2, dem Metabolischen Syndrom, der nichtalkoholischen Fettleber oder Steatohepatitis. (OMIM 144250)

Betroffene Personen zeigen im Blut sowohl eine Erhöhung von Cholesterin (LDL, VLDL) als auch von Triglyceriden. Im Unterschied zu FH, kommt FCHL nur in 10 bis 20% der Fälle in der Kindheit vor. Es besteht eine genetische Heterogenität für die Prädisposition.

ICD-10 Code: E78.4

Subpanel HDL-Mangel

Basisdiagnostik: ABCA1, ANGPTL4, APOA1, APOA2, APOA4, CETP, LCAT, LIPC, LIPG, NPC1, NPC2, SCARB1, SMPD1

Der familiäre HDL–Mangel (familiäre Hypoalphalipoproteinämie) ist eine angeborene Fettstoffwechselstörung, die sich durch eine deutliche Reduzierung des HDL-C im Blut äußert und durch eine Gruppe heterogener Gendefekte charakterisiert ist. Niedrige HDL-Cholesterinwerte (HDL-C, High Density Lipoprotein Cholesterol) führen zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

ABCA1-Gen assoziierte Tangier-Krankheit (primäre Hypoalphalipoproteinämie-I): autosomal rezessiv, Manifestation: Kindesalter.

Sie zählt zu den äußert seltenen Lipidspeicherkrankheiten mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000. Durch das defekte ABCA1-Transportprotein ist die Bildung von HDL beeinträchtigt und Cholesterin wird vermehrt gespeichert. Klinisch auffällig sind gelb-orange Hautflecken, die überwiegend auf den lymphatischen Organen der Mund- und Rachenschleimhaut sichtbar sind. Neurologische Symptome können die Erkrankung begleiten. (ORPHA:31150, OMIM 205400)

APOA1-Gen assoziierte primäre Hypoalphalipoproteinämie-2: sowohl autosomal rezessiv als auch autosomal dominant.

Die Dysfuktionalität des APOA1-Gens geht mit kaum nachweisbaren ApoA-I und deutlich reduzierten HDL-C Werten im Serum einher. Klinisch stehen eine extensive Arteriosklerose, Xanthome und mögliche Hornhauteintrübungen im Vordergrund. (ORPHA:425, OMIM 604091)

LCAT-Gen assoziierte Erkrankungen:

Fischaugen-Krankheit (FED): autosomal rezessiv, Manifestation: Jugend- oder Erwachsenenalter. Die Erkrankung ist die Folge eines Mangels an Lecithin-Cholesterol-Acyltransferase und damit einhergehender Hornhauttrübungen. Sie zählt zu den sehr seltenen genetischen Erkrankungen mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000. (ORPHA:79292, OMIM 136120)

Norum-Krankheit (FLD): autosomal rezessiv, Manifestation: alle Altersgruppen. Die Erkrankung zählt ebenfalls zu den sehr seltenen genetischen Erkrankungen mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000 und zeigt sich klinisch durch Hornhauteintrübungen, hämolytische Anämie und Niereninsuffizienz. (ORPHA:79293, OMIM 245900)

ICD-10 Code: E78.6

Subpanel LDL-Mangel

Basisdiagnostik: ANGPTL3, APOB, APOE, MTTP, NPC1L1, PCSK9, SAR1B

Familiäre Hypobetalipoproteinämie (FHBL) ist gekennzeichnet durch einen permanenten niedrigen Serum-Spiegel von Gesamtcholesterin, ApoB und LDL (Low-Density Lipoprotein). Verantwortlich für diese Fettstoffwechselerkrankung sind pathogene Mutationen in unterschiedlichen Genen (vornehmlich APOB, ANGPTL3, PCSK9), die Vererbung ist autosomal kodominant. In 50% der Fälle sind pathogene Mutationen im APOB-Gen (FHBL1) an der Erkrankung beteiligt. Die Prävalenz liegt zwischen 1:1000 bis 1:3000. Bei der heterozygoten Form können, aufgrund der Kodominanz, betroffene Patienten klinisch asymptomatisch sein. Neben den auffälligen Laborwerten können (s.o.) kann auch eine nicht-alkoholische Fettleber (Steatohepatitis) auf die FHBL hinweisen. Die homozygote Form zeigt sehr schwere Verläufe, einhergehend mit neurologischen Symptomen (Ataxie, Polyneuropathie) oder auch Fettmalabsorptionssyndrom. (OMIM 615558)

MTTP-Gen assoziierte Abetalipoptroeinämie (ABL), Bassen-Kornzweig-Syndrom, Akanthozytose, autosomal rezessiv, Manifestation: Kleinkindalter.

Die sehr seltene Erkrankung (Prävalenz weniger als 1:1.000.000) geht mit erniedrigten Lipoprotein-Konzentrationen im Serum, fehlenden Chylomikronen, LDL- und VLDL-Lipotroteinen einher. Symptomatisch auffällig sind meist fetthaltige Durchfälle (Steatorrhoe) und diverse Symptome als Folge der schweren Malabsorption (u.a. Mangel fettlöslicher Vitamine, Gedeihstörung, neurologische Symptome). (ORPHA:14, OMIM 200100)

ICD-10 Code: ICD10 E78.6

Subpanel Lipodystrophie

Basisdiagnostik: AGPAT2, BANF1, BSCL2, CAV1, CIDEC, KCNJ6, LEP, LIPE, LMNA, PCYT1A, PIK3R1, PLIN1, POLD1, PPARG, PSMB8, PTRF, ZMPSTE24

Familiäre partielle Lipodystrophie (FPLD) ist die Folge unterschiedlichster Störungen im Fettstoffwechsel und beginnt bereits im späten Kindesalter bzw. frühen Erwachsenenalter. Sie gehört mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000 zu den sehr seltenen angeborenen Erkrankungen und ist gekennzeichnet durch eine abnormale Verteilung subkutanen Fettgewebes. Die Erkrankung wird entsprechend dem zugrunde liegenden Gendefekt und dem Erbgang eingeteilt:

FPLD 1: Köbberling-Syndrom (Liposystrophie, familiäre patrielle, Typ 2), autosomal dominant, Manifestation: Kindesalter (ORPHA:79084, OMIM 608600)

FPLD 2: Dunningan-Syndrom (Liposystrophie, familiäre patrielle, Typ 2), autosomal dominant, Manifestation: Jungend-/Erwachsenenalter (ORPHA:2348, OMIM 151660)

FPLD 3: PPARG-assoziierte FPLD, autosomal dominant, Manifestation: Erwachsenenalter (ORPHA:79083, OMIM 604367)

FPLD 4: PLIN1-assoziierte FPLD, autosomal dominant, Manifestation: Kindesalter (ORPHA:280356, OMIM 613877)

FPLD 5: CIDEC-assoziierte FPLD, autosomal rezessiv, Manifestation: Jugendalter (ORPHA:435651, OMIM 615238)

FPLD 6: LIPE-assoziierte FLPD, autosomal rezessiv, Manifestation: Erwachsenenalter (ORPHA:435660, OMIM 615980)

FPLD 7: CAV1-assoziierte FLPD, autosomal dominant, Manifestation: Jungend-/Erwachsenenalter (OMIM 606721)

ICD-10 Code: E88.1

Subpanel Statin-assoziierte Myopathie

Basisdiagnostik: ACADM, ACADS, ACADVL, AMPD1, CACNA1S, CAV3, CPT2, LPIN1, PYGM, RYR1 (spez. Exons (Exon8, Exon17, Exon29, Exon33, Exon50, Exon63)

Blutfettsenkende Statine werden zur Senkung eines erhöhten Cholesterinspiegels im Blut eingesetzt und dienen der Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen. Statin-vermitttelte Muskelsymptome (Statin related Myopathy, SRM) können im Zusammenhang mit einer Statin-Behandlung als Nebenwirkung auftreten (5 bis 10%). Die Symptomatik der Beschwerden ist sehr variabel und äußert sich durch unspezifische, Muskel- und Gelenkschmerzen (benigne Myalgien) bis hin zu manifester Entzündung der Muskulatur (Myositis). Schwere Muskelsymptome, induziert durch Statin-Therapie treten in 0,1 bis 0,5% der Fälle auf.

Verschiedene genomische Varianten (single nucleotide polymorphismen, SNP) in unterschiedlichen Genen werden in Verbindung mit dem Auftreten der Statin-assoziierten Myopathie gebracht.

ICD-10 Code: G71.8

Ansprechpartnerinnen Dr. rer. nat. Laura Hildebrand  (Laura.Hildebrand@laborberlin.com) und Dr. rer. nat. Susanne Herbst (Susanne.Herbst@laborberlin.com)

Grundlage der Subpanels bildet das Agilent V8 Exom. Subpanels werden bioinformatisch auf die zu untersuchenden Gene eingegrenzt.

• Anforderungsschein kardiologische Erkankungen

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Kardiomyopathien sind Erkrankungen, welche den Herzmuskel (Myokardium) betreffen und eine Einschränkung seiner mechanischen Funktion (Herzinsuffizienz), aber auch elektrischen Funktion (Arrhythmien) zur Folge haben. Unbehandelt können sie zu einer zunehmenden Herzschwäche bis hin zum plötzlichen Herztod führen.

Eine genetische Analyse ist nur dann sinnvoll, wenn das Vorliegen einer erworbenen oder sekundären Kardiomyopathie mit extrakardialer Ursache ausgeschlossen werden kann. Erworbene Kardiomyopathien entstehen beispielsweise durch  eine Myokarditis oder Stress (Takotsubo-Syndrom), wohingegen sekundäre Kardiomyopathien unter anderem durch toxische Substanzen, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Nährstoffdefizite, neuromuskuläre oder Speichererkrankungen sowie endokrine Fehlfunktionen hervorgerufen werden können.

Kardiomyopathien werden zum Großteil autosomal dominant vererbt und treten sowohl isoliert wie auch als Teil eines Syndroms auf. Die frühzeitige Ermittlung einer Mutationsträgerschaft ist notwendig, um möglicherweise präventive Maßnahmen zu treffen. Abhängig von der genetischen Ursache können Penetranz und Verlauf stark variieren.

Subpanel Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

Diagnostik: ACTC1, ACTN2, ALPK3, CALR3, CAV3, CSRP3, FLNC, GLA, JPH2, LAMP2, LDB3, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYLK2, MYL3, MYPN, MYOZ2, NEXN, PLN, PRKAG2,TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN*, TTR, VCL
* für TTN werden ausschließlich Veränderungen der ACMG-Klasse IV und V berichtet

ICD-10 Code: I42.1 und I42.2

Hypertrophe Kardiomyopathien (Häufigkeit 1:500) stellen die häufigste Form der primären Kardiomyopathien dar und entstehen durch eine meist asymmetrische Verdickung des linken Herzmuskels durch Einzelzellhypertrophie, Myozyten-Disarray (Texturstörung) sowie Fibrose. In der Folge kommt es zu einer Versteifung, was mit einer diastolischen Funktionsstörung einhergeht. Mit Fortschreiten der Erkrankung ist der Übergang in eine dilatative Kardiomyopathie möglich. Eine genetische Ursache liegt in etwa 60% der Fälle vor. Am häufigsten finden sich hierbei Veränderungen in MYBPC3, MYH7, TNNT2 und TNNI3.

Subpanel Dilatative Kardiomyopathie (DCM)

Diagnostik: ABCC9, ACTC1, ACTN2, BAG3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSG2, DSP, EYA4, FKTN, FLNC, GATAD1, JPH2, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYPN, NEXN, PLN, PRDM16, PSEN1, PSEN2, RAF1, RBM20, SCN5A, SDHA, SGCD, TAZ, TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TTN*, VCL
* für TTN werden ausschließlich Veränderungen der ACMG-Klasse IV und V berichtet

ICD-10 Code: I42.0

Dilatative Kardiomyopathien (Häufigkeit 1:2500) bezeichnen eine Erweiterung der linken Herzkammer, was sich in einer Pumpschwäche aufgrund einer systolischen Funktionsstörung wiederspiegelt. Dadurch steigt das Risiko für Arrhythmien, Thromboembolien und den plötzlichen Herztod. Dilatative Kardiomyopathien haben häufig erworbene Ursachen und nur etwa 30-40% der Fälle sind genetisch bedingt. Hierbei spricht man von der familiären dilatativen Kardiomyopathie bei der sich zumeist Veränderungen in Genen, welche für Proteine kodieren, die an der Kraftübertragung innerhalb der Herzmuskelzelle beteiligt sind finden, wie zum Beispiel MYH7, LMNA und TNNT2.

Subpanel Long QT-Syndrom (LQTS)

Diagnostik: AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, RYR2, SCN4B, SCN5A, SNTA1, TRDN

ICD-10 Code: I49.8          Häufigkeit 1:5.000

Das Long QT-Syndrom (LQTS) zeichnet sich durch eine Verlängerung des QT-Intervalls mit einer Neigung zu Herzrhythmusstörungen aus. Aufgrund einer gestörten Repolarisation durch die Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials verändert sich die Morphologie der T-Welle. Das LQTS äußert sich üblicherweise durch das Auftreten von Tachykardien (Torsade-des-Pointes), Übelkeit, Schwindel, Blässe, Schweißausbrüche und Synkopen, welche zu einem plötzlichen Herzstillstand führen können. Auslöser sind zumeist körperlich oder emotional belastende (Stress-)Situationen sowie laute plötzliche Geräusche.

Die ersten klinischen Symptome treten zumeist bereits während der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter auf. Dabei sind Frauen im Allgemeinen häufiger betroffen. Es besteht eine variable Penetranz bis hin zur Symptomfreiheit.

Bei etwa dreiviertel der Patienten finden sich Veränderungen in für Untereinheiten von kardialen  Kalium- und Natriumkanälen kodierenden bzw. den Ionenstrom regulierenden Genen wie KCNQ1 (LQTS Typ 1), KCNH2 (LQTS Typ 2), SCN5A (LQTS Typ 3), KCNE1, KCNE2, CACNA1C, CAV3 und SCN4B.

Subpanel Short QT-Syndrom (SQTS)

Diagnostik: CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, SCN5A

ICD-10 Code: I45.8          Häufigkeit 1:10.000

Das Short QT-Syndrom (SQTS) zeichnet sich durch ein verkürztes QT-Intervall mit spitzen T-Wellen aus. Durch einen erhöhten Ionenfluss wird die Repolarisation beschleunigt und die Dauer des Aktionspotentials somit verkürzt. Dies erhöht das Risiko für Synkopen, Vorhofflimmern, Kammertachykardien und den plötzlichen Herztod enorm.

Die ersten klinischen Symptome treten zumeist bereits in der frühen Kindheit oder erst im späten Erwachsenenalter auf. Es besteht eine variable Penetranz bis hin zur Symptomfreiheit.

Klassischerweise finden sich Veränderungen in den Genen KCNQ1, KCNH2 und KCNJ2.

Subpanel Brugada-Syndrom (BrS)

Diagnostik: ABCC9, AKAP9, ANK2, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1, GPD1L, HCN4, KCND2, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ8, PKP2, RANGRF, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SCNN1A, SEMA3A, SLMAP, TRPM4

ICD-10 Code: I49.8          Häufigkeit 1:5-10.000

Bei Patienten mit dem Brugada-Syndrom (BrS) kommt es zu einer rechtsventrikulären Leitungsverzögerung mit typischen ST-Segment Anhebungen, typischerweise in Phasen der Entspannung oder im Schlaf. Die ersten Symptome treten häufig im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt auf und beinhalten klassischerweise Tachykardien, Palpitationen, Schwindel und nächtlicher Schnappatmung (agonale Atmung). Das Risiko für Synkopen und den plötzlichen Herztod durch polymorphe Kammertachykardien und Kammerflimmern ist erhöht.

Männer sind häufiger und meist auch schlimmer betroffen als Frauen. Es besteht eine unvollständige Penetranz. Klinisch kann das BrS durch die Provokation mit einem Natriumkanalblocker (Ajmalin-Test) nachgewiesen werden.

Beim Großteil der Patienten (20-30%) finden sich Veränderungen im Gen SCN5A, welche eine reduzierte Ionenkanalaktivität zur Folge haben. Jedoch wurden in Einzelfällen bereits Veränderungen in anderen Genen, wie CACNA1C, CACNB2, TRPM4 und SCN10A festgestellt. Diese führen, ähnlich wie bei SCN5A, entweder zu einer verzögerten Depolarisation oder aber zu einer verstärkten Repolarisation.

Subpanel Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC)

Diagnostik: CDH2, CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, JUP, LMNA, PLN, PKP2, RYR2, SCN5A, TGFB3, TMEM43, TTN*
* für TTN werden ausschließlich Veränderungen der ACMG-Klasse IV und V berichtet

ICD-10 Code: I42.80        Häufigkeit: 1:5.000

Bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC) wird der Herzmuskel fortschreitend durch Fett- und Bindegewebe ersetzt. Am stärksten ist meist das rechtsventrikuläre Myokard betroffen. Als Folge kommt es zu einer gestörten Reizleitung und dadurch zu ventrikulären Arrhythmien, Palpitationen, Brustschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Synkopen.

Die Symptome werden in der Regel durch körperliche Anstrengung ausgelöst. Dabei führen sie vor allem im Jugend- und jungen Erwachsenenalter zum plötzlichen Herztod. Es besteht eine unvollständige Penetranz.

Bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten finden sich Veränderungen in den Genen DSP,  DSC2, PKP2 und DSG2, selten auch u.a. in JUP, TMEM43 und DES. Die Gene kodieren größtenteils für Proteine, welche Bestandteil der Zell-Zell-Kontakte (Desmosomen) sind.

Subpanel Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)

Diagnostik: ANK2, CALM1, CALM2, CALM3, CASQ2, KCNJ2, RYR2, SCN5A, TECRL, TRDN

ICD-10 Code: I47.2          Häufigkeit 1:10.000

Bei der Catecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPVT) handelt es sich um eine Ionenkanalerkrankung, welche zur bi-direktionalen oder polymorphen ventrikulären Tachykardien, seltener, der supraventrikulären Tachykardie mit Vorhofflimmern, führen kann. Dabei gehen körperliche Anstrengung oder emotionaler Stress für gewöhnlich Synkopen und im Extremfall dem plötzlichen Herztod voraus. Erste Symptome treten meist schon im Kindesalter auf.

Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Es besteht eine unvollständige Penetranz.

Bei mehr als 50% der Patienten finden sich ursächliche Veränderungen im Gen RYR2, selten auch in den Genen CASQ2, KCNJ2 oder TECRL.

Subpanel Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)

Disgnostik: ACTC1, ACTN2, DTNA, HCN4, LDB3, MIB1, MYBPC3, MYH7, MYL2, PRDM16, RBM20, RYR2, TAZ, TNNI3, TNNT2, TPM1, TNNC1, TTN*
* für TTN werden ausschließlich Veränderungen der ACMG-Klasse IV und V berichtet

ICD-10 Code: I42.8          Häufigkeit 1:5.000

Bei der Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM) zeigen sich  prominente ventrikuläre Trabekel und tiefe Einbuchtungen der subendokardialen Oberfläche des linken, teilweise auch des rechten Ventrikels. Die Ursache liegt vermutlich bereits in einem Stillstand der trabekulären Verdichtung des Myokards während der Embryogenese. Es kann zu einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion kommen, die sich u.a. durch Herzinsuffizienz, thromboembolische Ereignisse, Arrhythmien und Vorhofflimmern äußern kann.

Das Alter bei ersten Symptomen sowie Penetranz der Erkrankung variieren stark.

In 30-40% der Fälle kann eine genetische Ursache gefunden werden, hierbei am häufigsten in den Genen TAZ, MYH7, TNNI3 und MYBPC3.

Subpanel Restriktive Kardiomyopathie (RCM)

Diagnostik: DES, FLNC, GLA, MYBPC3, MYH7, MYPN, TNNI3, TNNT2

ICD-10 Code: I42.5          Häufigkeit ? (unklar)

Die restriktive Kardiomyopathie (RCM) ist durch abnorme, starre Ventrikelwände gekennzeichnet. Dabei ist die Myokarddichte nahezu normal, es kann jedoch zu einer myokardialen Infiltration sowie endokardialen Verdickung kommen. Dadurch ist die ventrikuläre Füllung eingeschränkt, was mit einem reduzierten diastolischen Volumen einhergeht, wobei die systolische Funktion normal ist. Meist ist der linke Ventrikel, selten auch beide betroffen.

Patienten leiden an Müdigkeit, Belastungsdyspnoe, Orthopnoe, Synkopen und nächtlicher Dysopnoe.

Häufig finden sich Veränderungen in TNNI3, selten auch u.a. in FLNC und DES.

Es ist zu beachten, dass die RCM auch als Teil anderer Erkrankungen, wie Hämochromatose, Morbus Gaucher oder Amyloidose auftreten kann.

Hereditäre Pulmonale-Arterielle Hypertonie (PAH)

Ansprechpartnerin: Dr. rer. nat. Anna Stittrich (Anna.Stittrich@laborberlin.com)

Das Subpanel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

• Anforderungsschein Pulmonale Hypertonie

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Basisdiagnostik: ACVRL1, AQP1, BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNA5, KCNK3, SMAD4, SMAD9, SOX17, TBX4 Inkl. MLPA (BMPR2, ACVRL1, ENG)

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (primäre pulmonale Hypertonie, PPH) ist durch Lungenhochdruck und typische Lungengefäßveränderungen gekennzeichnet und wird unterteilt (WHO-Gruppe I) in die idiopathische Form (IPAH), die hereditäre Form (HPAH) und die assoziierten Formen (z.B. HIV-assoziiert, Kollagenosenassoziiert) (APAH) und medikamentenassoziiert (DPAH). Eine pulmonale Hypertonie ist keinesfalls selten, sondern tritt im Rahmen einer Vielzahl von Erkrankungen bei wahrscheinlich 1% der globalen Bevölkerung auf.

Eine pulmonal-arterielle Hypertonie ist definiert durch einen pulmonal-arteriellen Mitteldruck (PAPm) von mehr als 25 mmHg in Ruhe bei gleichzeitig normalem pulmonal arteriellen Verschlussdruck (PAWP) ≤ 15 mmHg und einem erhöhten pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) > 240 dyn x s x cm-5. Die hereditäre Form (HPAH) ist durch einen autosomal-dominanten Erbgang und ein variables Manifestationsalter charakterisiert. Die klinischen und pathologischen Befunde der familiären und idiopathischen Form unterscheiden sich nicht. Die Patienten werden meist erst symptomatisch, wenn bereits der pulmonal-arterielle Druck deutlich angestiegen und ein großer Teil der Lungengefäße irreversibel verändert ist.

Die Patienten klagen über Luftnot bei Belastung, rasche Ermüdung und Leistungsabfall, Angina Pectoris und Synkopen. Häufig wird die Diagnose gestellt, wenn der Patient sich von einer Atemwegsinfektion nicht vollständig erholt und das Röntgenbild bedingt durch die höhere Rechtsherzbelastung eine Vergrößerung und Hypertrophie des rechten Herzens zeigt.

Die wichtigsten Gene für die klassische familiäre PAH sind BMPR2, welches für einen Typ-II-Rezeptor der TGF-β-Superfamilie kodiert, ALK1 (ACVRL1) und ENG.

Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie Europäische Leitlinien 2009 Kardiologe 2010
DOI 10.1007/s12181-010-0269-z M.M. Hoeper H.A. Ghofrani M. Gorenflo E. Grünig S. Rosenkranz D. Schranz

Es erfolgt eine Exom-basierte Paneldiagnostik (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

Ansprechpartner: Dr. rer. nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com) Dr. rer. nat. Susanne Herbst (Susanne.Herbst@laborberlin.com)

Das Gesamtpanel umfasst 408 Gene und unterteilt sich in mehrere Subpanels.

• Anforderungsschein Knochen- und Skeletterkrankungen

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Subpanel Osteoporose / Osteogenesis imperfecta/erniedrigte Knochenmineraldichte

Basisdiagnostik: ALPL, PLS3, WNT1, IFITM5, LRP5, COL1A1, COL1A2, CRTAP, BMP1

Erweiterte Diagnostik: CREB3L1, FBLN5, FKBP10, GORAB, LMNA, LEPRE1, PLOD1, PLOD2, PPIB, RECQL4, RUNX2, SEC24D, SERPINF1, SERPINH1, SPARC, TMEM38B, ZMPSTE24

Erkrankungen mit erniedrigter Knochenmineraldichte sind mit erhöhter Frakturanfälligkeit verbunden. Sie reichen von schweren Formen der Osteogenesis imperfecta über die Hypophosphatasie bis zur frühmanifesten Osteoporose. Es werden Formen mit hohem und niedrigem Knochenstoffwechsel unterschieden und solche, die primär die extrazelluläre Matrix des Knochengewebes betreffen, während andere mehr die Differenzierung von Osteoblasten beeinträchtigen.

ICD-10 Code: Q78.-

Subpanel Osteopetrose / erhöhte Knochenmineraldichte

Basisdiagnostik: CLCN7, SOST, TCIRG1, OSTM1, SNX10, TNFSF11, TNFRSF11A, ANKH, LEMD3, FAM20C, LRP5, CTSK

Erweiterte Diagnostik: ABCC9, ACP5, AMER1, BMP1, CA2, FERMT3, IKBKG, LRP4, PLEKHM1, PTDSS1, RASGRP2, SLC29A3, TGFB1

Erkrankungen mit erhöhter Knochenmineraldichte beinhalten die autosomal rezessiven und dominanten Formen der Osteopetrose, Osteopoikilose, Sklerosteose, Pyknodysostose und andere Formen von Hyperostose und Osteosklerose. Generell können Erkrankungen durch Fehlfunktion der Osteoklasten (klassische Osteopetrose) von solchen mit Überfunktion der Osteoblasten (Hyperostosen) unterschieden werden. Die Osteopetrosen führen meist zu einer erhöhten Frakturanfälligkeit, während die Hyperostosen mit einem mechanisch stabilen Knochen einhergehen.

ICD-10 Code: Q78.-

Subpanel Dysostosen

Basisdiagnostik: TP63, TBX5, SALL4, IHH, BMPR1B, GDF5, HOXD13, TBX3, GLI3, LRP4

Erweiterte Diagnostik: ARHGAP31, B9D1, BBS1, BHLHA9, DHCR7, DLL3, DLX5, DYNC2H1, EFNB1, ESCO2, EVC, EVC2, FBXW4, FGF10, FGFR2, GDF6, HDAC8, HOXA11, HOXA13, LFNG, LMX1B, MESP2, MKS1, NIPBL, NOG, ORC1, PITX1, PTH1R, RBM8A, SALL1, SMC1A, SMC3, TBX4, TCTN2, WNT3, WNT10B

Die Dysostosen sind angeborene Fehlbildungen des Skeletts, z.B. Syndaktylie (ICD10 Q70.-), Polydaktylie (ICD10Q69.-), Spalthand + -fuß (ICD10 Q76.6), Radius-Aplasie (ICD10 Q71.4). Liegt eine genetische Ursache zugrunde, treten diese Fehlbildungen nur in seltenen Ausnahmefällen einseitig auf.

ICD-10 Code: Q70.- / Q69.- / Q76.6 / Q71.4

Subpanel Skelettdysplasien

Basisdiagnostik: COL2A1, FGFR3, COMP, COL11A1, SLC26A2, RUNX2, TRPV4

Erweiterte Diagnostik: ACAN, ANO5, ARSE, CHST3, CHSY1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3, EXT1, EXT2, FLNB, GNAS, H19, HPGD, IHH, IMPAD1, MMP13, MMP2, MMP9, NBAS, PAPSS2, PTHLH, PTPN11, RMRP, RNU4ATAC, ROR2, SH3BP2, SHOX, SOX9, TGDS, TRAPPC2, TRIP11, TRPS, WNT5A, WISP3

Skelettdysplasien, die primär den Knorpel betreffen (Chondrodysplasien) sind meist durch ein eingeschränktes Wachstum und eine veränderte Form mehrerer Skelettelemente gekennzeichnet. Sie können nach dem radiologischen Bild in mehrere Subgruppen (epiphysär, metaphysär, diaphysär, spondylär) eingeteilt werden.  Milde Formen können sich als frühe Arthrose manifestieren. Die hier aufgeführten Gene sind ursächlich für die häufigsten Chondrodysplasien, das erweiterte Panel umfasst alle weiteren relevanten Subgruppen inklusive der hereditären multiplen Exostosen.

ICD-10 Code: Q77.-

Subpanel Kalzium-/Phosphatstoffwechsel

Basisdiagnostik: CASR, CLCN5, DMP1, ENPP1, FGF23, GALNT3, PHEX, SAMD9, SLC9A3R1, SLC34A1, SLC34A3

Erweiterte Diagnostik: GNAS, KL, STX16

Skelett und Niere sind im Zusammenspiel mit der Nebenschilddrüse die zentralen Organe für die Regulation von Kalzium und Phosphat. Zu hohe Spiegel können zu pathologischen Verkalkungen, v.a. der Nieren, führen. Zu niedrige Spiegel führen hingegen zu Mineralisierungsstörungen (Rachitis, Osteomalazie), bzw. im Falle des Kalziums zu muskulären und neurologischen Symptomen. Das erweitere Panel umfasst sämtliche seltenen Formen der Rachitis.

ICD-10 Code: E84.-

Subpanel Bindegewebserkrankungen/Hypermobilitätssyndrome

Basisdiagnostik: COL3A1, COL5A1, FBN1, TGFBR1, TGFBR2

Erweiterte Diagnostik: ALDH18A1, ATP6V0A2, EFEMP2, ELN, FBN2, [GJ1] FBLN5, GORAB, MYLK, NBAS, PYCR1, PRDM5, TGFB2, XYLT1, ZNF469

Bei einem Hypermobilitätssyndrom handelt es sich um eine ungewöhnlich starke artikuläre Hypermobilität bzw. Bandlaxität.

Vor dem Hintergrund der altersabhängigen und überwiegend weiblichen Prävalenz von mehr als 3 % und bei Kindern von rund 20% werden im klinischen Alltag die pathologische Begleit- und Folgezustände des Hypermobilitätssyndroms vermutlich unterschätzt.

Durch die Instabilität der Stützgewebe und der Anfälligkeit der Gelenkstrukturen bei größeren Belastungen kann es zu starken Schmerzen kommen, die sich gegen Ende des Tages verschlimmern, da die kumulierte Belastung des Gelenkes hier maximal ist. Bei sportlicher Betätigung treten die Schmerzen besonders häufig auf.

Der Diagnose einer systematisierten Hypermobilität liegt ein positiver Beighton-Score zugrunde, einem sehr sensiblen Scoring-System. Er wird folgendermaßen ermittelt:

• Rumpfbeuge mit gestreckten Knien: Handflächen auf dem Boden? -> = 1 Punkt
• Ellenbogen Überstreckung > 10° -> je Seite 1 Punkt
• Kniegelenk Überstreckung > 10° -> je Seite 1 Punkt
• Daumen seitlich zum Unterarm überstrecken -> je Seite 1 Punkt
• Kleinen Finger um 90° überstrecken -> je Seite 1 Punkt

Die maximale Punktzahl beträgt 9 Punkte, es gilt:

• Kinder: 5-9 Punkte
• Erwachsene ≤ 50 J.: 4-9 Punkte

Altersabhängig verringert sich im Allgemeinen die Beweglichkeit, weshalb dann bereits ein Beighton-Testergebnis ab 3 Punkten für eine Hypermobilität spricht:

• Erwachsene > 50 J.: 3-9 Punkte

Die Ursachen des Hypermobilitätssyndroms sind Gegenstand aktueller Forschung. Da es oft familiär gehäuft auftritt und starke Überlappungen mit dem hypermobilen Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS III) bestehen, liegt dem Hypermobilitätssyndrom vermutlich eine autosomal-dominant vererbte, gestörte Biosynthese einzelner Kollagentypen zugrunde (u.a. COL3A1, COL5A1). Jedoch ist auch im Rahmen des Marfan-Syndroms (MFS) eine Hypermobilität der Gelenke typisch (u.a. FBN1). Darüber hinaus sind im Gen-Panel weitere Kandidatengene eingeschlossen, deren zugrunde liegendes Krankheitsbild häufig als Begleitsymptom eine Überstreckbarkeit der Gelenke im Allgemeinen oder der Hand/Fingergelenke aufweist.

ICD10-Code: M35.7[GJ2]

Subpanel Kraniosynostosen

Das Subpanel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

Basisdiagnostik: ERF, FGFR1, FGFR2, FGFR3, IFT122, IL11RA, MSX2, RAB23, SKI, SMAD6, TCF12, TWIST1

Erweiterte Diagnostik: ALX4, BMP4, CCBE1, CDC45, CEP120, COLEC11, CYP26B1, EFNB1, ESCO2, FBN1, FREM1, GLI3, IFT140, IFT43, IMPAD1, IRX5, KAT6A, KRAS, MEGF8, MYH3, P4HB, POR, RECQL4, SCARF2, SEC24D, SMO, SPECC1L, STAT3, TGFBR1, TGFBR2, WDR19, WDR35, ZIC1

Kraniosynostosen (Häufigkeit 1:2000 – 1:2500) bezeichnen die frühzeitige Verknöcherung und damit verbunden den vorzeitigen Verschluss einer oder mehrerer Schädelnähte, häufig schon vor der Geburt. Je nachdem welche Schädelnaht/-nähte hierbei betroffen sind, kommt es zur Ausprägung charakteristischer Kopfverformungen. Kraniosynostosen werden zum Großteil autosomal dominant vererbt und treten weitestgehend isoliert auf (etwa 85%), können jedoch auch Teil eines Syndroms sein (etwa 15%), hier ist neben dem Hirnschädel oft auch der Gesichtsschädel deformiert. Ursächlich im Zusammenhang mit Syndromen sind am häufigsten Varianten in FGFR1, FGFR2 oder FGFR3. Bei isolierten Formen finden sich zumeist Varianten in TCF12, selten auch in TWIST1 oder anderen Genen. Oftmals sind Kraniosynostosen lediglich ein kosmetisches Problem, sie können jedoch auch zu einem erhöhten intrakraniellen Druck und damit verbunden zu Übelkeit, Erbrechen, Schädigungen der Sehnervenfasern oder des Gehörs sowie Entwicklungsverzögerungen führen.

ICD-10 Code: Q75.0

Ansprechpartner: Dr. rer. nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com)

Das Panel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

• Anforderungsschein Kongenitale Myasthene Syndrome

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Basisdiagnostik: ALG14, CHAT, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, COLQ, DOK7, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, MUSK, RAPSN, SLC5A7, VAMP1

Erweiterte Diagnostik: + ALG2, AGRN, CHRNG, COL13A1, LAMB2, LRP4, PLEC, PREPL, SCN4A, SLC18A3, SLC25A1, SNAP25, SYT2

Kongenitale myasthene Syndrome (Häufigkeit 1-2:500.000) umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche die neuromuskuläre Signalübertragung betreffen. Durch genetische Veränderungen kommt es zu einer Störung der Weiterleitung von Signalen zwischen den motorischen Endplatten der Nervenzellen und den Skelettmuskelfasern. Dementsprechend finden sich Varianten in Proteinen, die entweder präsynaptisch, synaptisch oder postsynaptisch vorkommen oder aber bei der Glykosylierung eine Rolle spielen. Als Folge zeigen sich häufig bereits direkt nach Geburt bzw. in den ersten zwei Lebensjahren Symptome wie schnelle Ermüdbarkeit, Muskelschwäche, Hypotonie, Trinkschwäche, kraftloses Schreien sowie Entwicklungsverzögerungen, wobei die Ausprägung stark variiert. Teilweise manifestieren sich kongenitale myasthene Syndrome jedoch auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter. Die Vererbung erfolgt größtenteils autosomal-rezessiv, selten autosomal-dominant. In etwa 50% der Fälle kann eine genetische Ursache gefunden werden, wobei hier am häufigsten Varianten in CHRNE, RAPSN und DOK7 auftreten. Bei der Behandlung von kongenitalen myasthenen Syndromen kann die molekulargenetische Abklärung Therapie entscheidend sein.

ICD-10 Code: G70.2

Ansprechpartnerin Dr. rer. nat. Susanne Herbst (Susanne.Herbst@laborberlin.com)

Das Gesamtpanel umfasst 50 Gene und unterteilt sich in mehrere Subpanels.

• Anforderungsschein Lungenerkrankungen

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Subpanel Primäre ciliäre Dyskinesie (PCD)

Basisdiagnostik: CCDC103, CCDC39, DNAH5, DNAI1, RSPH1, SPAG1, ZMYND10

Erweiterte Diagnostik: ARMC4, C21orf59, CCDC114, CCDC151, CCDC40, CCDC65, CCNO, CENPF, CFAP300, DNAAF1, DNAAF2,  DNAAF3, DNAAF4, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH8, DNAH9, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, GAS2L2, GAS8, HYDIN, LRRC56, LRRC6, MCIDAS, NME8, OFD1, PIHD3, RPGR, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, STK36, TTC25

Die autosomal-rezessiv vererbte Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist charakterisiert durch eine Dysfunktion der motorischen Zilien. Die heterogene Erkrankung betrifft die Atemwege aufgrund angeborener Defekte respiratorischer Zilien, welche diese auskleiden. Hervorgerufen durch eine verminderte mukoziliäre Reinigung der Atemwege kommt es zu chronischen Entzündungen der Atemwege, Affektionen der Nasennebenhöhlen (Polyposis) sowie der Entwicklung irreversibler Bronchiektasen. Betroffene Neugeborene leiden zudem häufiger an einem Atemnotsyndrom. Darüber hinaus kann durch eine gestörte Funktion nodaler Zilien bei ca. der Hälfte der Patienten eine seitenverkehrte Anlage der inneren Organe (Heterotaxie, Dextrokardie, Situs Inversus) auftreten, in diesem Fall spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Bisher sind über 40 Gene mit dem Krankheitsbild PCD assoziiert. Deren Proteinprodukte sind Bestandteile des Zilienapparats (u. a. DNAH5, RSPH1) oder an der Assemblierung der einzelnen Komponenten (CCDC39) beteiligt und können u.a. zu spezifischen strukturellen Defekten der äußeren und inneren Dyneinarme der Zilie führen.

ICD-10 Code: Q34.8

Subpanel Primäre interstitielle Lungenerkrankungen im Kindesalter (chILD)

Basisdiagnostik: ABCA3, CSF2RA, CSF2RB, NKX2-1, SFTPB, SFTPC

Bei der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder diffusen parenchymatösen Lungenerkrankung (DPLD) handelt es sich um seltene, heterogene Lungenerkrankungen, die sowohl das interstitielle Gewebe der Lunge, aber auch das Lungenparenchym (z. B. Alveolarepithel) betreffen. Die ILD im Kindesalter kann sich neonatal als Atemnotsyndrom oder im Säuglings- und Kindesalter als chronische Dys- und Tachypnoe mit Gedeihstörungen manifestieren.  Generell ist die Klinik sehr variabel und stark abhängig von der zu Grunde liegenden genetischen Ursache. Hierbei spielen Veränderungen, welche zu einer Störung des Surfactant-Metabolismus führen eine maßgebliche Rolle. Surfactant ist eine Mischung aus Proteinen, Lipiden und Ca2+-Ionen auf dem alveolären Epithel und dort für die Herabsenkung der Oberflächenspannung verantwortlich, wodurch die Bildung von Atelektasen verhindert wird. Demnach kodieren Gene, welche mit dem Krankheitsbild assoziiert sind für Surfactant-Protein-Komponenten (SFTPB, SFTPBC) sowie Transkriptionsfaktoren (NKX2-1), Membrantransporter (ABCA3) und -Rezeptoren (CSF2RA, CSF2RB), welche an der Lungenentwicklung und dem Surfactant-Metabolismus beteiligt sind.

ICD-10 Code: J84.-

Ansprechpartner Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

• Anforderungsschein Lymphödem

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Basisdiagnostik: ADAMTS3, CCBE1, EPHB4, FLT4, FOXC2, GATA2, GJC2, PIEZO1, VEGFC

Erweiterte Diagnostik: DCHS1, FAT4, GJA1, KIF11, PTPN14, SOX18

Das Lymphödem, die häufigste Form der lymphatischen  Anomalie, ist eine Gruppe pathologischer Zustände, die von Retention von Proteinen im interstitiellen Gewebe gekennzeichnet ist. Die tritt auf, wenn die Geschwindigkeit der Lymphproduktion (lymphatische Last) größer ist als der Lymphabtransport durch die Lymphgefäße (Lymphatische Transportkapazität; Rockson, 2006). Das Lymphödem wird als primär eingestuft, wenn die Lymphstörung angeboren ist, und sekundär, wenn das Ödem später im Leben aufgrund äußerer Ursachen erworben wird.

Das  primäre  Lymphödem  macht  vermutlich  nur  ca.  1%  aller Lymphödeme  aus. Durch die schlechte Aufklärungsrate dürften die weltweit diagnostizierten Fälle einen sehr viel größeren Prozentsatz vermuten lassen. Es konnten mehrere Gene identifiziert werden, in denen Mutation zu Lymphödemen führen können. Primäre Lymphödeme können ebenfalls im Rahmen komplexer kongenitaler Syndrome, wie z. B. dem Ullrich-Turner-Syndrom, auftreten. Insbesondere für betroffene Patienten mit  Kinderwunsch ist die Feststellung einer genetischen Ursache und dem zugrunde liegenden Erbgang von besonderem Interesse.

Das primäre Lymphödem betrifft vor allem die unteren Gliedmaßen, kann aber auch weitere Körperregionen betreffen wie z.B. die oberen Gliedmaßen, Genitalien oder das Gesicht. Es kann sich als isoliertes Merkmal manifestieren oder Teil eines Syndroms sein. Das primäre Lymphödem wird nach dem Alter des Auftretens, der Lokalisation und den klinischen Merkmalen, die mit der zugrunde liegenden genetischen Ursache verbunden sind, klassifiziert und beinhaltet u.a.: primäres hereditäres Lymphödem Typ IA, bekannt als Milroy-Krankheit (OMIM 153100), primär erblicher Lymphödem-Typ IC (OMIM 613480), Lymphödem-Distichiasis-Syndrom (OMIM 153400), Hypotrichose-Lymphödem-Teleangiektasie-Syndrom (OMIM 607823), Emberger-Syndrom (OMIM 614038),  Hennekam Lymphangiectasia-Lymphedema Syndrome 1 (OMIM 235510) und  Mikrozephalie Lymphödem chorioretinale Dysplasie (MLCRD; OMIM 152950).

Literatur: S2k Leitlinie Diagnostik und Therapie der Lymphödeme AWMF Reg. Nr. 058-001 Mai 2017

ICD-10 Code: I89.0

Ansprechpartner/in: Dipl. Biol. Claudia Mischung (Claudia.Mischung@laborberlin.com) Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

• Anforderungsschein CFTR

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Die Zystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung mit einer Inzidenz von 1:3300 bis 1:4800 bei Neugeborenen in Deutschland. Als genetische Ursache liegt eine mutationsbedingte Funktionsstörung des CFTR-Proteins vor. Der CFTR-Proteinkomplex bildet einen transmembranen Chlorid-Kanal (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) und ist an der Regulation des Chlorid-, Natrium- und Wasserhaushaltes in den Zellen exokriner Drüsen beteiligt.

Entsprechend kommt es bei der Zystischen Fibrose zu einer charakteristischen Beteiligung der Organe mit exokriner Drüsenfunktion (Lunge, Nase, Leber, Pankreas, Darm und der männliche Reproduktionstrakt). Klinische Symptome sind als Folge des zu zähen exokrinen Sekrets zu sehen. Im Vordergrund stehen pulmonale Erkrankungen wie rezidivierende Entzündungen und Infektionen, Obstruktionen und Bronchiektasen. Weiterhin bedeutsam ist die mögliche Beteiligung des Pankreas. Als Folge einer Pankreasinsuffizienz (EPI) kommt es zu Steatorrhoe, den entsprechenden abdominellen Beschwerden und Malabsorption. In 20% der Mukoviszidose-Erkrankten tritt ein Mekoniumileus auf (teilweise bereits pränatal diagnostizierbar). Männliche Infertilität liegt aufgrund einer obstruktiven Azoospermie bei bis zu 99 %.

Der Verdacht auf Mukoviszidose und die Diagnosestellung erfolgt durch charakteristische Hinweise (z.B. positives Neugeborenen Screening, Geschwisterkinder mit Mukoviszidose, wegweisende klinische Symptome).

Des Weiteren ist der Nachweis der CFTR-Funktionsstörung durch die Messung der Chloridwerte im Schweiß (der Schweißtest ist der Goldstandard der Mukoviszidose Diagnostik), die Ermittlung zweier krankheitsverursachender Mutationen im CFTR-Gen und/oder weiterer zusätzlicher elektrophysiologischer Messverfahren.

Neben der klassischen, Zystischen Fibrose mit multipler Organbeteiligung sind ebenfalls leichtere, monosymptomatische Formen  möglich. Diese werden unter den sogenannten CFTR-RDs (related disorder) alternativ auch CFTR-assoziierte Erkrankungen zusammengefasst. Hier liegen genetische Varianten vor, bei der eine Restaktivität oder Restmenge CFTR-Protein resultiert.

Zum klinischen Spektrum CFTR-RDs gehören disseminierte Bronchiektasen, eine atypische chronische Rhinosinusitis, eine chronische Pankreatitis oder die CBAVD (Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens), die bei der Diagnostik unerwünschter Kinderlosigkeit beim Mann eine Rolle spielt.

Neben symptomatischen Therapien stehen seit einigen Jahren erste mutationsspezifische Therapien aus der Klasse der Korrektoren und Potentiatoren zur gezielten Behandlung für Patienten mit bestimmten CFTR-Veränderungen zur Verfügung (Modulationstherapie). Daher ist es für die optimale Betreuung und Therapie der Patienten entscheidend, eine frühzeitige und präzise molekulargenetische Diagnostik zur Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose und zur späteren Therapieauswahl anzubieten. Um dieses Ziel zu erreichen ist die CFTR-Diagnostik seit 2016 ebenfalls Bestandteil des Neugeborenen-Screenings.

Die molekulargenetische Analyse des CFTR-Gens dient dem Auffinden von zugrundeliegenden pathogenen Mutationen (bislang sind über 2000 CFTR-Mutationen bekannt) und erfolgt in der Regel über eine Stufendiagnostik; Aufgrund von populationsspezifischen Häufungen bestimmter Mutationen kann ein Großteil der Patienten durch Untersuchung der häufigsten pathogenen Varianten (z.B. p.Phe508del (F508del)) molekulargenetisch abgeklärt werden.

Bei negativem Screening auf häufige Mutationen oder bei Identifikation nur eines betroffenen Allels kann bei weiter bestehendem klinischem Verdacht eine vollständige Analyse des CFTR-Gens erfolgen.

1. Stufe Screening der 31 häufigsten CFTR-Mutationen in der deutschen Bevölkerung (CF StripAssay® GER)
2. Stufe Sanger-Sequenzierung aller 27 CFTR-Exons und deren flankierender intronischer Bereiche und MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplifikation) zum Nachweis von Gendosisunterschieden im Gen)

Um den genetischen Status einer Person zu ermitteln (z.B. für die Ermittlung einer Anlageträgerschaft bei familiär vorliegender CFTR-Mutation/en), werden – entsprechend der Vorinformation – gezielte molekulargenetische Analysen durchgeführt.

ICD-10 Code: E84.-

Ansprechpartner Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

• Anforderungsschein Nephrogenetik

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Grundlage der Subpanels bildet das Agilent V6 Exom. Subpanels werden bioinformatisch auf die zu untersuchenden Gene eingegrenzt.

Subpanel Alport Syndrom und Nephropathien vom Typ der dünnen Basalmembran

Untersuchte Gene: COL4A3, COL4A4, COL4A5, FN1, CD151, MYH9, PXDN

Ähnlich der IgA-Nephropathie kommt das Syndrom der dünnen Basalmembran (TBMN), früher auch als benigne familiäre Hämaturie bezeichnet, mit ca. 1% in der Bevölkerung relativ häufig vor. TBMN wird autosomal-dominant vererbt, bei etwa 40% der Patienten mit dünnen Basalmembranen finden sich Mutationen in den Genen COL4A3, COl4A4 oder COL4A5. TBMN Patienten gelten als Anlageträger der autosomal-rezessiven Form eines Alport-Syndroms. Die Prognose gilt im Allgemeinen als gut, häufig hat sie jedoch keinen benignen Verlauf, daher werden teils auch heterozygote Patienten unter der Diagnose „Alport Syndrom“ zusammengefasst. Partner mit Kinderwunsch die an TBMN leiden und heterozygote Träger einer COL4A3 oder COL4A4-Variante sind, haben daher formalgenetisch ein Risiko von 25% für Nachkommen mit Alport-Syndrom.

Sowohl TBMN als auch das Alport-Syndrom sind hereditäre Nephropathien, die sich initial als glomeruläre Hämaturie manifestieren und klinisch zunächst schwer zu diskriminieren sind. Sie zeigen jedoch einen sehr unterschiedlichen Verlauf.
Bei beiden Entitäten kommt der Nierenbiopsie zur Unterscheidung der beiden Entitäten eine besondere Bedeutung zu, vorausgesetzt, es wird eine elektronenmikroskopische Untersuchung durchgeführt.

Das Alport Syndrom ist durch glomeruläre Hämaturie und progressive Proteinurie gekennzeichnet und führt X-chromosomal hemizygot oder autosomal homozygot immer zum terminalen Nierenversagen. Es sind zusätzlich extrarenale Symptome (Innenohrschwerhörigkeit, Augenveränderungen) möglich. Wie die TBMN auch sind Veränderungen in den Genen COL4A3 und COL4A4 (autosomal-rezessiver und autosomal-dominanter Erbgang) sowie COL4A5 (X-chromosomaler Erbgang) ursächlich.

ICD10-Code Q87.8, N02.9

Subpanel Komplementerkrankungen

Untersuchte Gene: CFH, CFI, CD46, CFB, CFD, ADAMTS13, CFHR5, C3, THBD, MMACHC, DGKE + MLPA der CFH-CFHR1-5 Region

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS, ICD-10 D59.3) durch die Trias mikroangiopathische, hämolytische Anämie (MAHA), Thrombozytopenie und akute Nierenfunktionseinschränkung (acute kidney injury, AKI) gekennzeichnet und eine häufige Ursache des akuten, dialysepflichtigen Nierenversagens im Kindesalter.
Mit einer Inzidenz von 2: 1.000.000 liegt bei 5-10% der pädiatrischen Patienten ein Komplement-vermitteltes HUS vor, was 40-60% aller Patienten mit einem atypischen HUS ausmacht.
Pathophysiologisch kommt es primär zu einer genetisch bedingten oder erworbenen unkontrollierten und übermäßigen Aktivierung des alternativen Wegs der Komplementaktivierung. Charakteristisch sind familiär gehäufte Fälle und rekurrierende Verläufe.

Bei 60-70% der Patienten betreffen genetische Veränderungen der Komplementregulatoren Faktor H (FH), Faktor I (FI), Faktor B (FB), MCP (CD46), Thrombomodulin oder in Komponenten der C3-Konvertase oder Faktor B.
Bei der autoimmunen Form DEAP-HUS (etwa 3-6% der Fälle) liegen Autoantiköper gegen Faktor H vor. Hier sind häufig Deletionen oder Bildung von Hybridgenen der Genabschnitte, die für die Complement Factor H-related Proteins (CFHR) kodieren, ursächlich für die Erkrankung.

Eine genetische Untersuchung der Gene ist für die Sicherung der Diagnose zwar nicht erforderlich. Die verschiedenen aHUS-Formen unterscheiden sich in ihren klinischen Verläufen. Für die Beurteilung, Therapieentscheidung und bei Erwägung einer Verwandtenlebendspende nimmt die Kenntnis der genetischen Veränderungen daher einen wichtigen Stellenwert ein.

ICD-Code: D59.3

Subpanel Nierensteine (inkl. FHHNC familiäre Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie und Nephrocalcinose)

Untersuchte Gene: AGXT, CLCN5, CLDN16, CLDN19, CNNM2, CYP24A1, GRHPR, HOGA1, KCNJ1, SLC12A1, SLC3A1, SLC7A9, KCNA1, TRPM6, ADCY10, APRT, ATP6V0A4, ATP6V1B1, CA2, CASR, CLCNKB, FAM20A, HNF4A, HPRT1, ATP1A1, FXYD2, MAGED2, OCRL, SLC26A1, SLC22A12, SLC2A9, SLC34A1, SLC34A3, SLC4A1, SLC9A3R1, VDR, XDH, EGF

Ernährungsbedingt hat die Inzidenz und Prävalenz von Steinerkrankungen in den letzten Jahren deutlich zugenommen, so dass von einer Volkskrankheit gesprochen werden kann.
Das durch Koliken entlang des gesamten Urogenitaltraktes gekennzeichnete Krankheitsbild verläuft oft jahrelang symptomlos. Einen wegweisenden Befund stellt die Hämaturie dar. Neben der symptomatischen Therapie mit Analgetika liegt der Fokus auf der Rezidivprophylaxe. Eine möglichst frühzeitige und korrekte Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung kann schwerwiegende Folgen wie terminales Nierenversagen verhindern. Gerade bei Kindern sollte aufgrund des Rezidivrisikos eine zugrunde liegende metabolische Störung diagnostiziert und behandelt werden. Im Vergleich zu Erwachsenen lassen sich bei Kindern in ca. 75 % der Fälle genetische oder anatomisch/infekt-assoziierte Ursachen identifizieren. Die genetisch bedingten Steinerkrankungen führen häufig zu Veränderungen in den Serum- und/oder Urinelektrolyten bzw. der Exkretion von prolithogenen Substanzen im Urin und sind biochemisch messbar.

Zu den genetischen Ursachen zählen
1. Hyperkalziurie (CYP24A1, SLC34A1 und SLC34A3)
2. Hyperoxalurie (GRHPR, HOGA1, AGXT),
3. Cystinurie (SLC3A1- und SLC7A9-Gen) sowie
4. Defekte im Purinmetabolismus: Hyperurikosurie und Hypourikosurie (HPRT- und APRT-Gen)

Eine Paneldiagnostik ist insbesondere bei sehr jungen Patienten oder bei Patienten mit bereits deutlich eingeschränkter Nierenfunktion hilfreich.

ICD10-Code: Q63.8

Subpanel Bartter Syndrom und Gittelman Syndrom

Untersuchte Gene: BSND, CASR, CLCN5, CLCNKA, CLCNKB, CTNS, GNA11, INSR, KCNJ1, MAGED2, SLC12A1, SLC12A3

Als Bartter- bzw. Gitelman-Syndrom wird eine heterogene Gruppe hereditärer hypokaliämischer Salzverlusttubulopathien bezeichnet, denen ein Defekt der Salzrückresorption in der Henle-Schleife und/oder im distalen Konvolut zugrunde liegt. Gemeinsame klinische Merkmale sind Hypokaliämie, Hyperreninämie und Hyperaldosteronismus ohne Hypertonie sowie metabolischer Alkalose.

Die Prävalenz des Gittelmann-Syndroms wird der europäischen Population auf etwa 1:40.000 geschätzt, d.h. etwa 0,5% der Population sind heterozygote Anlageträger. Damit handelt es sich damit um eine der häufigsten erblichen renalen Tubulopathien. Die Symptome Schwäche, Müdigkeit, Schwindel, Hypotonie, Muskelkrämpfe, Parästhesien, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber präsentieren sich in der Regel in der späten Kindheit oder im Jugendalter. Häufig führt die zufällig entdeckte Hypokaliämie zur Diagnosestellung. Bei Patienten mit normotonen oder leicht hypotonen Blutdruckwerten und einer Hypokaliämie sollte ein Gittelman-Syndrom in die differenzialdiagnostischen Überlegungen mit einbezogen werden.
Der renale Salzverlust ist relativ milde und wird selten symptomatisch, die Prognose ist günstig. Die Diagnose kann durch eine Genanalyse des ursächlichen Gens SLC12A3, ein NaCl Kotransporter, gesichert werden.

Das Bartter-Syndrom zeigt sich eher pränatal oder während der Säuglingszeit oder frühen Kindheit. Es resultiert aus einer gestörten Rückresorption von Natrium, Kalium und Chlorid innerhalb der aufsteigenden Henleschen Schleife, weshalb alle 3 Stoffe vermehrt mit dem Urin ausgeschieden werden. Fünf genetische Typen wurden beschrieben, es lassen sich aber nur zwei klinische Typen unterscheiden: 1. Das antenatale oder infantile BS (überwiegend genetische Typen I, II und IV) mit Hydramnion, Frühgeburtlichkeit, Polyurie, Dehydratation, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose, und 2. das klassische BS (meist Patienten mit genetischem Typ III, aber auch einige mit Typ IV) mit Polyurie-Polydipsie beginnend im Kleinkind-, Kindes- oder Erwachsenenalter, Dehydratation und verzögerter Längen- und Gewichtszunahme.

• Typ I: Mutation am SLC12A1-Gen (rezessiv)
• Typ II: Mutation am KCNJ1-Gen (rezessiv)
• Typ III: Mutation am CLCNKB-Gen (rezessiv)
• Typ IV: Mutation am BSND-Gen (rezessiv)
• Typ V: Mutation am CASR-Gen (aktivierende dominante Varianten)

ICD10-Code: N15.8; E26.8

Subpanel Autosomal dominante tubuläre Nierenerkrankung (ADTKD)

Untersuchte Gene: UMOD, MUC1, HNF1B, REN, SEC61A1

Hereditäre Nierenerkrankungen, vor allem solche mit adultem Beginn, gelten grundsätzlich als selten. Mit Ausnahme der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung („chronic kidney disease“, CKD) sind diese aus verschiedenen Gründen unterdiagnostiziert. Neben der CKD bildet die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankungen (ADTKD) die wohl größte heterogene Gruppe von hereditären Nierenerkrankung des Erwachsenenalters. Differentialdiagnostisch kommt aufgrund der starken Überschneidungen die Nephronophthise infrage. Diese ist autosomal-rezessiv und verursacht ein Nierenversagen in der Kindheit, während die ADTKD autosomal dominant ist und ein Nierenversagen im Alter von 30 bis 50 verursacht. Die ADTKD ist selten, betrifft aber ca. 2–4 % aller Patienten mit CKD-Stadium G3–G5D. Typisch ist eine familiäre Häufung (autosomal-dominant vererbt) einer progredienten CKD mit blandem Sediment und fehlender Proteinurie. Hyperurikämie und Gicht sind häufig und können dem Auftreten einer signifikanten Niereninsuffizienz vorangehen.
Aufgrund der häufig nicht durchgeführten Nierenbiopsie aber auch aufgrund mangelhafter Differenzierungsmöglichkeit zwischen der ADTKD und potenziell vorliegenden anderen Krankheitsentitäten, führt aktuell nur die molekulargenetische Analyse zu einer sicheren Zuordnung der Erkrankung. Aktuell sind fünf Kandidatengene bekannt.

ICD10-Code: Q61.2

Subpanel Meckel-Gruber-Syndrom

Untersuchte Gene: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TMEM67, TMEM138, TMEM216, CEP41, CPLANE1, CSPP1, KIF14, NPHP3, TCTN3, TMEM107, TMEM231, TMEM237, TTC21B

Das Meckel-Syndrom (MES), auch als Meckel-Gruber-Syndrom bekannt, zählt zu den primären Ziliopathien, bei denen eine Fehlfunktion der primären Zilien bzw. Basalkörper zu unterschiedlichen Entwicklungsstörungen führt. Zilien sind hochgradig evolutionär konservierte Zellfortsätze, die aus der Oberfläche jedes Zelltyps im Körper herausragen und sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im Erwachsenenleben als Mechano-, Chemo- und Osmosensoren eine wichtige Rolle spielen. Von besonderer Bedeutung sind Zilien für Nierenzellen und retinale Photorezeptoren.

Das Meckel-Gruber-Syndrom ist durch eine Reihe von Symptomen gekennzeichnet: okzipitale Enzephalozele, große polyzystische Nieren, Gallengangsdysplasie, Mikrophthalmie, Polydaktylie, Situs inversus, Leberzysten/Leberfibrose und pulmonale Hypoplasie. Die Inzidenz des Meckel-Gruber-Syndroms beträgt weltweit 1 pro 13.250-140.000 Lebendgeburten, während Personen finnischer Abstammung eine höhere Inzidenz dieser Krankheit aufweisen, 1 pro 9.000 Lebendgeburten. Die höchste Inzidenz wird von den Gujarati-Indianern berichtet, mit 1 betroffenen Geburt pro 1.300 (Trägerrate 1 in 18).

Zu den wichtigsten klinischen Merkmalen, die bei Patienten mit MES beobachtet werden, gehören:

• Zystische Nieren (beobachtet bei 97,7% der betroffenen Patienten)
• Polydaktylie (87,3%)
• Enzephalozele (83,8%)
• Fibrotische/zystische Veränderungen der Leber (bei 65,5% der Obduktion festgestellt)
• Andere ZNS-Anomalien (51,4%)
• orofaziale Spaltbildung (31,8%)

Wie die Nephronophthise wird auch das Meckel-Gruber-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt. Die Lebenserwartung von betroffenen Neugeborenen überschreitet nur selten 2 Wochen.

ICD10-Code: Q61.9

Subpanel Joubert Syndrom

Untersuchte Gene: NPHP1, CC2D2A, AHI1, TMEM67, TMEM216, CEP290, RPGRIP1L, CEP104, TMEM237, ARMC9, PDE6D, ARL13B, CPLANE1, CEP120, CEP41, CSPP1, INPP5E, TCTN3, SUFU, ARL3, TMEM138, TCTN1, TCTN2, PIBF1, KIAA0586, KIF7, KIAA0556, ZNF423, TMEM231, TMEM107, B9D1, MKS1, B9D2, OFD1, TTC21B, HYLS1, ATXN10, POC1B

Das Joubert-Syndrom (JS), auch als cerebello-okulo-renales Syndrom bezeichnet, ist gekennzeichnet durch angeborene Fehlbildungen des Hirnstamms und Agenesie oder Hypoplasie des Kleinhirnwurms, muskuläre Hypotonie, okulo-motorische Apraxie, neonatale Tachypnoe sowie Retinadegeneration. Die kognitive Entwicklung der Patienten kann unbeeinträchtigt, mild verzögert oder von schweren Defiziten geprägt sein. Die Prävalenz wird auf ca. 1:100.000 geschätzt.
Einige Patienten mit JS weisen eine Nephronophthise abhängig vom zugrundeliegenden Gendefekt auf. Das JS ist genetisch sehr heterogen. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Aktuell sind pathogene Mutationen in mehr als 35 Genen beschrieben, wobei AHI1, RPGRIP1L und CC2DA2 mit je ca. 10% am häufigsten betroffen sind. Eine genetische Ursache kann nur in 40 bis 50% der JS-Fälle nachgewiesen werden. Ähnlich der Nephronophthise und dem Meckel-Gruber-Syndrom wird auch das Joubert-Syndrom zu den Ziliopathien gezählt.

ICD10-Code: Q04.3

Subpanel Nephronophthise (NPHP)

Untersuchte Gene: INVS, NPHP1, NPHP3, NPHP4, IQCB1, CEP290, GLIS2, TMEM67, RPGRIP1L, NEK8, SDCCAG8, TTC21B, WDR19, ZNF423, CEP164, ANKS6, IFT172, CEP83, DCDC2, MAPKBP1, AHI1, ANKS6, CC2D2A, PAX2, TMEM216, TMEM237, XPNPEP3

Die Nephronophthise (NPHP) ist eine autosomal rezessiv vererbte tubulointerstitielle Nierenerkrankung, die typischerweise innerhalb der ersten drei Lebensjahrzehnte zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (englisch „End-Stage-Renal-Disease“ ESRD) führt. Traditionell wurde diese Krankheit anhand klinischer und histologischer Merkmale gestellt. Mittlerweile sind mehr als 25 NPHP-Gene bekannt, deren Proteinprodukt fast alle in Zentrosomen und primären Zilien exprimiert werden. NPHP zählt daher zu den sogenannten Ziliopathien, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass extrarenale Manifestationen, die mit einem Ziliopathie-Syndrom einhergehen, in etwa 20% der Fälle auftreten.
Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Durch Nephronophthise sind bis zu 15 % der Fälle einer chronischen Nierenerkrankung mit Nierenversagen bei Kindern und jungen Erwachsenen (< 20 Jahre) bedingt. In Abhängigkeit vom durchschnittlichen Erkrankungsalter erfolgt die Einteilung der NPHP in eine infantile (mittleres Erkrankungsalter 1 Jahr), juvenile (mittleres Erkrankungsalter 13 Jahre) und adoleszente/adulte Form (mittleres Erkrankungsalter 19 Jahre). In ungefähr der Hälfte der Patienten kann keine genetische Ursache gefunden werden.

ICD10-Code: Q61.8

Subpanel Nephrotisches Syndrom, FSGS, Alport

Untersuchte Gene: ACTN4, ARHGDIA, CD2AP, COL4A3, COL4A4, DGKE, EMP2, NPHS1, NPHS2, TRPC6, NPHP1, NPHP3, NPHP4, AVIL, NEK8, ANLN, COL4A5, COQ2, COQ6, COQ8B, CRB2, CUBN, FN1, GLA, INF2, ITGA3, ITGB4, KANK2, LAMB2, LMX1B, MAGI2, MYH9, MYO1E, NUP107, NUP205, NUP93, PAX2, PDSS2, PLCE1, PTPRO, SCARB2, SMARCAL1, SGPL1, TBC1D8B, TTC21B, WDR73, WT1, APOL1, CFH, CLCN5, LMNA, EYA1, ALG1, CD151, PXDN

Das nephrotische Syndrom (NS) ist eine seltene glomeruläre Nierenerkrankung die durch eine massive Proteinurie und Hypoalbuminämie gekennzeichnet ist. Zusätzlich werden Ödeme und eine Hyperlipidämie beobachtet. Charakteristisch für das nephrotische Syndrom sind daher die Symptomkombination Wassereinlagerung mit Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Proteinurie, Anstieg der Fettwerte im Blut und eventuell erhöhte Infektanfälligkeit.

Bei sehr frühem Erkrankungsalter <1 Jahr liegen meist genetisch bedingte oder syndromale Störungen vor. Für ältere Kinder mit primärem NS ist die Ursache in ca. 80% das idiopathische nephrotische Syndrom (iNS). In wiederum 80% der Fälle ist das iNS assoziiert mit minimalen glomerulären Veränderungen (minimal change nephrotic syndrome, MCNS). Die Inzidenz des iNS liegt bei 1,8 pro 100.000 Kinder unter 16 Jahren. Die MCNS ist in der Regel steroidsensibel (SSNS), häufige Rezidive können aber den Verlauf verkomplizieren und eine langfristige immunsuppressive Therapie erforderlich machen.
In etwa 30-50% der steroidresistenten Fälle kann eine genetische Ursache nachgewiesen werden, bei familiären Fällen sogar in bis zu 97 % der Patienten. Das (erweiterte) Panel umfasst die Gene NPHS1, NPHS2, LAMB2 und WT1, in denen ein Großteil der ursächlichen Varianten gefunden werden. Weitere häufig betroffene Gene sind ACTN4, CD2AP, INF2, LMX1B, PAX2, TRPC6. Für das steroidsensible nephrotische Syndrom sind die Gene EMP2, KANK1 und KANK2 beschrieben.

Die Fokal sklerosierende Glomerulonephritis (synonym Fokal segmentale Glomerulosklerose Abk: FSGS) gehört zu den häufigsten glomerulären Erkrankung, die zum dialysepflichtigen Nierenversagen führen. Bei Erwachsenen in den USA stellt sie mit 35% den größten Anteil eines idiopathischen (oder primären) nephrotischen Syndroms. Bei Amerikanern schwarzer Hautfarbe liegt der Anteil bei 50 %. Die Erkrankung kann in der Jugendzeit aber auch im Erwachsenenalter auftreten. Feingeweblich zeichnet sich die FSGS durch Sklerose der Glomeruli (Glomerulosklerose) verursachten unterschiedlich stark ausgeprägten Verlust der Podozyten-Fortsätze der Nierenglomeruli aus. Durch defekte größen- als auch ladungsabhängige Ultrafiltrationsbarrieren ist eine Proteinurie in der Regel nichtselektiv und betrifft auch hochmolekulare Serumproteine (z. B. Immunglobuline) sowie Albumin. Hereditäre Formen der FSGS zeichnen sich häufig durch eine steroidresistente FSGS aus, insbesondere wenn diese bei Kindern auftritt. Sowohl autosomal-dominante Erbgänge mit variabler Penetranz aber auch autosomal-rezessive Erbgänge sind beschrieben worden.

ICD-10 Code: N04.9

Subpanel Senior Loeken Syndrom Nephronophthise mit einer Retinadegeneration

Untersuchte Gene: NPHP1, NPHP3, NPHP4, IQCB1, INVS, CEP290, SDCCAG8, TRAF3IP1, CEP164, ZNF423, WDR19

Beim Senior-Løken-Syndrom (SLS) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der eine Nephronophthise mit einer Retinadegeneration assoziiert ist. Schon bei Geburt oder während früher Kindheit entwickeln Patienten einen netzhautdystrophie-bedingten schweren Visusverlust. Etwa 10-15% der Nephronophthise-Patienten weisen eine Netzhaut-Degeneration auf. Es werden grundsätzlich zwei Varianten unterschieden: die schwerere Verlaufsform, Lebersche Amaurose und die mildere Verlaufsform, tapeto-retinale Degeneration. Ähnlich der Nephronophthise zählt das Senior-Loken-Syndrom zu den genetisch heterogenen Ziliopathien. Zilien sind hochgradig evolutionär konservierte Zellfortsätze, die aus der Oberfläche jedes Zelltyps im Körper herausragen und sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im Erwachsenenleben als Mechano-, Chemo- und Osmosensoren eine wichtige Rolle spielen. Von besonderer Bedeutung sind Zilien für Nierenzellen und retinale Photorezeptoren. Für das SLS sind derzeit 11 assoziierte Gene bekannt.

ICD10-Code: Q87.8

CAKUT – Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Untersuchte Gene: BICC1, BMP4, DSTYK, EYA1, HNF1B, ITGA8, MUC1, PAX2, SALL1, SIX1, UMOD, WT1, ACE, ACTG2, AGT, BNC2, AGTR1, CHRM3, FAT4, FGF20, FRAS1, FREM1, FREM2, GATA3, CHRNA3, GDNF, GLi3, GRIP1, HPSE2, KIF14, LRIG, NEK8, PBX1, REN, RET, ROBO2, SIX5, WNT4, ZIC3, TBX18, NRIP1, ZBTB24, SOX11, SOX17, CTNS, PKHD1

Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege werden unter dem Begriff CAKUT („Congenital abnormalities of the kidney and the unrinary tract“) zusammengefasst. CAKUT umfasst ein breites Spektrum an strukturellen und funktionellen Malformationen der Niere und/oder ableitenden Harnwege, dass vom vesikoureteralem Reflux über Nierenhypoplasien, (zystischen) Nierendysplasien bis zur Nieren­agenesie reicht. Alle CAKUT-Phänotypen zusammengenommen stellen etwa 15-30% aller bereits pränatal festgestellten Fehlbildungen und sind in 40% die Hauptursache für chronisches Nierenversagen im Kindes- und Jugendalter.

In der überwiegenden Zahl von Fällen tritt CAKUT sporadisch auf, in 15% familiär mit meist dominantem Vererbungsweg. Das kombinierte Auftreten verschiedener CAKUT-Phänotypen ist möglich, CAKUT kann isoliert oder im Kontext einer syndromalen Erkrankung auftreten, ist genetisch heterogen, da sowohl numerische Veränderungen und Mikrodeletionssyndrome als auch Mutationen in mehr als 50 Genen beschrieben wurden. Inkomplette Penetranz und variable Expressivität sind häufig. In ca. 65% der Fälle lässt sich keine genetische Ursache ermitteln.

ICD10-Code: Q63.9

Ansprechpartner: Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

Das Panel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

• Anforderungsschein Noonan Syndrom

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Basisdiagnostik: PTPN11

Erweiterte Diagnostik: SOS1, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS

Das Noonan-Syndrom ist ein Fehlbildungssyndrom genetischer Ursache mit sehr variablem Erscheinungsbild, das starke Überlappungen mit dem Ullrich-Turner-Syndrom aufweist. Anders als das Turner-Syndrom betrifft das Noonan-Syndrom beide Geschlechter gleichermaßen. Familiäre Fälle mit einem milden betroffenen Elternteil treten häufig auf. Die Prävalenz der autosomal dominanten Erkrankung wird auf 1:1.000 bis 1:2.500 Lebendgeburten geschätzt.

Kennzeichnend für das Noonan-Syndrom sind proportionierter Kleinwuchs, charakteristische faziale Auffälligkeiten „Noonan-Facies“ (Ptosis, Hypertelorismus, antimongoloiden Lidachsen und große tief sitzende, nach hinten rotierte Ohren mit verdickter Helix) sowie Herzfehler (Pulmonalstenose und hypertrophische Kardiomyopathie). Das Syndrom ist nach dem Down-Syndrom die zweithäufigste genetische Ursache für angeborene Herzfehler.

Ursächlich für das Noonan-Syndrom sind meist aktivierende Mutationen innerhalb der RAS-ERK-MAP-Kinase-Signaltransduktion. Etwa die Hälfte der Fälle wird durch Missense-Mutationen im PTPN11-Gen verursacht (Noonan-Syndrom Typ 1). Diese „Gain-off-Fuction“-Mutationen bedingen eine gesteigerte Aktivität der durch dieses Gen kodierten membranständigen Rezeptor-Phosphotyrosin-Phosphorylase SHP-2.

Seltener sind Mutationen in anderen Genen der RAS-MAPK-Signaltransduktion gefunden worden. Bei PTPN11-negativen Patienten können in 15% der Fälle in SOS1 (Son of Sevenless) krankheitsursächliche Varianten nachgewiesen werden. Noch seltener sind Mutationen in den Genen RIT1 (ca. 5% der Patienten) und KRAS (ca. 3% der Patienten).

Das Noonan-Syndrom gehört zu den Neuro-Kardio-Fazio-Kutanen-Syndromen bzw. RASospathien. Differentialdiagnostisch muss auch an das Turner-Syndrom, Kardio-fazio-kutanes Syndrom, Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und LEOPARD-Syndrom gedacht werden.

Die Untersuchung findet als Stufendiagnostik statt

• 1. Stufe: Sequenzierung des PTPN11-Gens (Mutationsnachweis durch Sanger Sequenzierung aller kodierender Exons und Exon-Intron-Übergänge)
• 2. Stufe: Sequenzierung der Gene SOS1 (ca. 10% der Noonan-Fälle), RAF1 (ca. 3,5 – 17% der Noonan-Fälle), KRAS (<5% der Noonan-Fälle), RIT1 und BRAF mittels NGS-Panel

ICD10-Code: Q87.1

Ansprechpartnerin: Dipl. Biol. Claudia Mischung (Claudia.Mischung@laborberlin.com); Dr. rer. nat. Julia Ritter (Julia.Ritter@laborberlin.com )

Das Gesamtpanel umfasst 126 Gene und unterteilt sich in mehrere Subpanels.

• Anforderungsschein Thrombozytenstörungen

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Thrombozyten sind die kleinsten Zellen des Blutes und werden durch Abschnürung von Megakaryozyten im Knochenmark gebildet. Sie sind wichtiger Bestandteil des Gerinnungssystems (Hämostase). Der Normalwert für Thrombozyten liegt zwischen 140.000 bis 400.000/µl Blut. Für Kinder liegen Normalwert-Angaben von bis zu 440.000/µl Blut vor.

Eine Dysfunktion der Thrombozyten kann angeboren (hereditärer Thrombozytendefekt) oder erworben sein (z.B. als Folge von Medikamenteneinnahme oder Krankheit).

Angeborene Thrombozytenfunktionsstörungen bilden eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung. Die Ursache hierfür kann eine von dem Normalwert abweichende Anzahl der Plättchen (quantitativ), eine Störung der Thrombozytenfunktion (qualitativ) oder deren Kombination sein. Zu den funktionalen Plättchendefekten zählen Störungen der Aktivierung oder Aggregation der Thrombozyten, Störungen des Zytoskeletts, des Thrombozytenrezeptors, der Granula oder der Signalübertragung.

Ein hereditärer Thrombozytendefekt wird dann vermutet, wenn bereits in der Anamnese eine lebenslange, deutlich erhöhte Neigung zu Blutungen erkennbar wird. Das klinische Bild bei Patienten mit Thrombozytenstörungen ist sehr vielfältig. Im Vordergrund stehen häufige kleine Einblutungen der Haut (Petechien, typischerweise am deutlichsten an den Unterschenkeln), eine erhöhte Neigung zu Hämatomen und Blutungsneigung der Schleimhäute (z.B. Epistaxis, gastrointestinale oder urogenitale Blutungen). Das Spektrum reicht von milden Blutungen bis hin zu schwersten Blutungskomplikationen.

Thrombozytenfunktionsstörungen die früher als selten angesehen wurden, werden heute immer häufiger diagnostiziert. Mit einer geschätzten Prävalenz von 10 bis 100:10.000 Individuen liegen sie im Bereich häufiger Blutungsstörungen wie beispielsweise die von-Willebrand-Krankheit (OMIM 193400).

Bei Verdacht auf eine angeborene Thrombozytenstörung ist die molekulargenetische Untersuchung der für die Erkrankung relevanten Gene ein Wegweiser. Moderne Sequenziermethoden (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen das gleichzeitige Sequenzieren von mehreren Genen. Je nach klinischer Symptomlage bieten wir die molekulargenetische Analyse verschiedener Gene an, die ursächlich für die Erkrankung sein können (Panel-Diagnostik).

Subpanel Thrombozytopenie

Basisdiagnostik: ACTN1, ANKRD26, ETV6, FLI1, HOXA11, MASTL, MPL, RUNX1, TUBB1, WAS

Es besteht eine genetische Heterogenität bei angeborenen Thrombozytopenien. Je nach zugrunde liegendem Gendefekt sind die Erbgänge unterschiedlich. Klinisch stehen die reduzierte Anzahl der Plättchen sowie Blutungsneigung im Vordergrund. Zusätzlich können Begleiterscheinungen wie die Neigung zu Infektionen oder Ekzemen der Haut die Diagnose stützen (ORPHA:268322).

Formen der Thrombozytopenie (THC):

• THC 1:  WAS-assoziierte Thrombozytopenie 1 (auch intermettierend): X-chromosomal rezessiv (OMIM 313900)
• THC 2:  ANKRD26-assoziierte Thrombozytopenie 2: autosomal dominant (OMIM 188000)
• THC 4:  CYCS-assoziierte Thrombozytopenie 4: autosomal dominant (OMIM 612004)
• THC 5:  ETV6-assoziierte Thrombozytopenie 5: autosomal dominant, Manifestation im frühen Kindesalter (OMIM 616216)

TUBB1-Gen assoziierte Thrombozytopenie: autosomal dominant

Beta-Tubulin ist ein formgebendes Mikrotubulin und wird in Megakaryozyten und Thrombozyten exprimiert. Mutationen im TUBB1-Gen bewirken eine abnormal runde Plättchenform (Makrothrombozyten) und Instabilität der Thrombozyten bei normaler Plättchenproduktion (OMIM 613112).

FLI1-Gen assoziierte Thrombozytopenie (BDPLT21, bleeding disorder, platelet type 21): autosomal dominant/autosomal rezessiv

FLI1 spielt eine wichtige Rolle in der Megakaryopoese. Krankheitsverursachende Mutationen im FLI1-Gen führen zu Störungen in der Megakaryopoese und nachfolgend zu einer Thrombozytopenie (OMIM 617443).

ICD-10 Code: D69.4

Subpanel Thrombozytopenie (morphologisch auffällig)

Basisdiagnostik: GATA1, GFI1B, GP1BA, NBEAL, NBEAL2, PRKACG, VIPAS39, VPS33B

Blutgerinnungsfaktoren werden in der Granula der Thrombozyten gespeichert. Der Mangel oder das Fehlen bestimmter Granula in der Plättchen führt zu „Sammelspeicherkrankheiten“ (Storage-Pool-Disease), die mit Störungen der Thrombozytenaktivierung einhergehen. Die Erkrankungen zeigen ein weites Spektrum von milden Verläufen bis hin zu schweren Blutungen.

Bei dem Gray-Platelet-Syndrom (GPS) zeigen die Thrombozyten ein typisches graues Aussehen im gefärbten Blutausstrich (Wright-Färbung). Synonym wird die hereditäre Blutungsneigung auch Alpha-Storage-Pool-Krankheit genannt. Mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000 gehört sie zu den sehr seltenen genetischen Erkrankungen. Die Manifestation erfolgt im frühen Kindesalter. Der Verlauf der Erkrankung ist progredient. Im Erwachsenenalter kann die Thrombozytenzahl dramatisch abnehmen und schwerste Blutungen zur Folge haben. Klinisch zeigen sich auch oft eine Myelofibrose und eine Vergrößerung der Milz (ORPHA:721). Mutationen im NBEAL2-Gen sind ursächlich für die Erkrankung mit autosomal rezessivem Erbgang (OMIM 139090).

Bleeding disorder, Platelet-Type 17 (BDPLT17) ist eine Blutungserkrankung, die durch eine erhöhte Blutungsneigung charakterisiert ist. Sie ist die Folge abnormaler Plättchenfunktion mit geringem Vorkommen oder Fehlen der Alpha- Thrombozytengranula. Die Schwere der Blutungen ist variabel (ORPHA:734). Mutationen im GFI1B-Gen sind verantwortlich für die Erkrankung, der Erbgang wird sowohl als autosomal dominant wie auch als autosomal rezessiv beschrieben (OMIM 187900).

Ebenfalls zu den qualitativen Thrombozytendefekten zählt die Pseudo-von Willebrand Krankheit (Pseudo-von Willebrand disease, platelet-type). Ursache hierfür ist eine gesteigerte Bindung des von Willebrand Faktors (VWF) an den Plättchen-Glykoprotein-Ib-Rezeptor Komplex. Die Hämostase ist durch den Verlust von VWF-Mulitmeren im zirkulierenden Blut beeinträchtigt (ORPHA:52530). Der Plättchen Typ der von-Willebrand Krankheit ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, der Mutationen im GP1BA-Gen zugrunde liegen (OMIM 177820).

ICD-10 Code: D69.1

Subpanel Makrothrombozytopenie

Basisdiagnostik: ABCG8, ACTN1, FLNA, GP1BA, GP1BB, GP9, MYH9

Makrothrombozytopenien sind gekennzeichnet durch das Vorkommen von „Riesenthrombozyten“ gemeinsam mit einer verringerten Thrombozytenzahl. Weitere gemeinsame klinische Merkmale sind Blutungen von Haut und Schleimhaut, Epistaxis und Menorrhagie.

Das Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) ist ein „Riesen-Plättchen-Syndrom“, dem Mutationen in den Genen GP1BA, GP1BB oder GP9 zugrunde liegen. Mit einer Prävalenz von weniger als 1:1.000.000 gehört sie zu den sehr seltenen genetischen Erkrankungen. Das Manifestationsalter betrifft alle Altersgruppen. Neben den einleitend beschriebenen klinischen Symptomem kann eine stark verlängerte Blutungszeit (in manchen Fällen mehr als 20 Minuten) bestehen. Charakteristisch für die Diagnose ist auch das Fehlen einer Ristocetin induzierten Plättchenaggregation (Ristocetin-Test). Das Syndrom ist auch bekannt als hämorrhagische Thrombozytendystrophie und die Ursache liegt in einer Dysfunktion eines aus mehreren Untereinheiten bestehenden Thrombozytenrezeptors (von-Willebrand-Faktor-Rezeptor Glykoprotein-Komplex GP Ib-V-IX-Komples). Dieser Komplex bildet die Bindungsstelle für den von-Willebrand-Faktor und dadurch die Voraussetzung für die Adhäsion der Plättchen an die verletzte Endothelwand (ORPHA:274).

Es werden verschiedene Formen unterschieden:

• Typ A1: GP1BA-assoziiertes BSS, autosomal rezessiv (OMIM 231200)
• Typ A2: GP1BA-assoziiertes BSS, autosomal dominant (OMIM 153670)
• Typ B: GP1BB-assoziiertes BSS, autosomal rezessiv (OMIM 231200)
• Typ C: GP9-assoziiertes BSS, autosomal rezessiv (OMIM 231200)

MYH9-Gen assoziierte Krankheiten (MYH9-RD) – ICD10 D69.4

Unter MYH9-RD sind hereditäre Riesenplättchen-Erkrankungen mit dem typischen Symptom – Trias Thrombozytopenie mit Makrothrombozyten und charakteristischen Einschlüssen (Dohle body-like) in peripheren Leukozyten. Es handelt sich hierbei um sehr seltene genetische Erkrankungen mit einer Prävalenz von 1-9:1.000.000. Das Manifestationsalter beläuft sich von der Neugeborenenzeit bis hin zum Erwachsenenalter und ist gekennzeichnet durch moderate spontane Blutungssymptome. Zusätzlich kann es zu Gehörlosigkeit und Entzündungen der Nieren kommen. Es werden vier Erkrankungen beschrieben (May-Hegglin-Anomalie, Sebastian-Syndrom, Fechtner-Syndrom, Epstein-Syndrom) (ORPHA:182050). Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im MYH9-Gen, der Erbgang ist autosomal dominant (OMIM 155100).

ICD-10 Code: D69.4 / D69.1

Subpanel Thrombozytopathie

Basisdiagnostik: ANO6, FERMT3, ITGA2B, ITGB3, NBEAL2, P2RY12, PLAU, RASGRP2

Als Thrombozytopathie werden angeborene Störungen der Thrombozytenfunktion bezeichnet. Der Defekt liegt hierbei in der Aktivierung der Thrombozyten. Die Anzahl der Thrombozyten ist in der Regel normal oder nur geringfügig verändert. Klinisch auffallend ist die hämorrhagische Diathese, die sich als leichte bis moderate Blutungsneigung äußert. Typische Symptome sind Epistaxis, Petechien, Hämatome, Schleimhautblutungen, perioperative Blutungen und Menorrhagien.

Glanzmann Thrombasthenie

Glanzmann Thrombasthenie (GT) ist eine autosomal rezessiv vererbte Blutungsneigung, die sich durch Fehler bei der Thrombozytenaggregation und reduzierter bis fehlender Bildung von Blutgerinnseln äußert. Die Manifestation beginnt bereits nach der Geburt bzw. im Kleinkindalter (ORPHA:849). Ursache ist die quantitative oder auch qualitative Veränderung des GPIIb/IIIa Fibrinogen Rezeptor Komplexes der Plättchen. Mutationen in den Genen ITGA2B und ITGB3 liegen dem Krankheitsbild zugrunde (OMIM 273800).

Die Glanzmann Thrombasthenie wird klinisch in zwei Typen unterteilt:

• Typ I: der GPIIb/IIIa Komplex fehlt an der Plättchenoberfläche
• Typ II: die Expression des GPIIb/IIIa Komplex ist reduziert

Scott-Syndrome – ICD10 D69.8

Das Scott-Syndrom ist eine extrem seltene angeborene hämorrhagische Erkrankung, die durch hämorrhagische Episoden gekennzeichnet ist. Das Manifestationsalter betrifft alle Altersgruppen, die Prävalenz wird mit weniger als 1:1.000.000 angegeben. Das Syndrom ist charakterisiert durch eine milde Blutungsneigung (ORPHA:806). Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im ANO6-Gen, der Erbgang ist autosomal rezessiv (OMIM 262890).

ICD-10 Code: D69.1

Subpanel Thrombozytopathie plus Albinismus

Basisdiagnostik: AP3B1, BLOC1S3, BLOC1S6, DTNBP1, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6

Das Hermansky-Pudlak Syndrom (HPS) ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit Plättchendefekt und okulokutanem Albinismus. Es besteht Blutungsdiathese und in einigen Fällen Neutropenie, pulmonale Fibrose oder granulomatöse Kolitis. Mit einer Prävalenz von 1 bis 9:1.000.000 zählt es zu den sehr seltenen Erkrankungen mit einer Manifestation bereits nach der Geburt bzw. im Kleinkindalter (ORPHA:79430).

Das Hermansky-Pudlak Syndrom ist eine Multi-System Erkrankung und wird, ja nach zugrundeliegendem Gendefekt, in verschiedene Typen unterteilt:

• HPS1: Hermansky-Pudlak Syndrom 1, HPS1-Gen (OMIM 203300)
• HPS2: Hermansky-Pudlak Syndrom 2, AP3B1-Gen (OMIM 608233)
• HPS3: Hermansky-Pudlak Syndrom 3, HPS3-Gen (OMIM 614072)
• HPS4: Hermansky-Pudlak Syndrom 4, HPS4-Gen (OMIM 614073)
• HPS5: Hermansky-Pudlak Syndrom 5, HPS5-Gen (OMIM 614074)
• HPS6: Hermansky-Pudlak Syndrom 6, HPS6-Gen (OMIM 614075)
• HPS7: Hermansky-Pudlak Syndrom 7, DTNBP1-Gen (OMIM 614076)
• HPS8: Hermansky-Pudlak Syndrom 8, BLOC1S3-Gen (OMIM 614077)
• HPS9: Hermansky-Pudlak Syndrom 9, BLOC1S6-Gen (OMIM 614171)

ICD-10 Code: D70.3

Subpanel seltene Gerinnungsstörungen

Basisdiagnostik: COL3A1, FGA, FGB, FGG, ITGA2B, ITGB3, P2RY12, VWF

Fibrinogen ist ein Plasma-Glykoprotein und wird in der Leber synthetisiert. Es spielt eine zentrale Rolle in der Blutgerinnung. Das Fibrinogen besteht aus drei Untereinheiten, die sich in ihren Polypeptidketten strukturell unterscheiden (Alpha-, Beta- und Gamma-Untereinheit). Angeborene Erkrankungen des Gerinnungssystems können sich, je nach Ursache, quantitativ (z.B. Afibrinogenämie) oder qualitativ (z.B. Dysfibrinogenämie) auswirken.

Familiäre Afibrinogenämie ist charakterisiert durch eine Blutungssymptomatik, deren Ursache auf das Fehlen von zirkulierendem Fibrinogen zurückzuführen ist. Die Erkrankung ist äußerst selten mit einer Prävalenz von 1:1.000.000 (ORPHA:98880). Klinische Symptome zeigen sich bereits durch Blutungen der Nabelschnur, später dann durch Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Menorrhagie und Blutungen nach Traumata oder im Zusammenhang mit medizinischen Eingriffen. Der Erkrankung liegen Mutationen in den Genen FGA, FGB und FGG zugrunde, der Erbgang ist  autosomal rezessiv (OMIM 202400).

Bei familiär bedingter Dysfibrinogenämie liegt der Blutungsneigung eine funktionelle Anomalität des Fibrinogens zugrunde. Die Prävalenz ist unbekannt, wird aber im Vergleich mit der Afibrinogenämie als häufiger angegeben. Aufgrund der milden Blutungssymptomatik bleibt die Erkrankung oft unerkannt. Es kann eine Neigung zu Thrombosen bestehen (ORPHA:98881). Der Erkrankung liegen Mutationen in den Genen FGA, FGB und FGG zugrunde, der Erbgang ist in der Regel autosomal dominant (OMIM 616004).

Von Willebrand Krankheit (Willebrand-Jürgens-Syndrom) – ICD10 D68.0

Bei der von Willebrand Krankheit (VWD) handelt es sich um eine angeborene Blutungserkrankung, die sich in einem quantitativen (VWD-Typ 1 und VWD-Typ 3) oder qualitativen (VWD-Typ 2) Defekt des von Willebrand Faktors (VWF) äußert. Der VWF ist ein großes, aus Multimeren aufgebautes Glykoprotein, das eine wesentliche Rolle im Blutgerinnungssystem spielt. Seine Funktion ist zum einen die Initiierung der Thrombozytenadhäsion an die Gefäßwand, zum anderen bildet er einen Komplex mit dem Blutgerinnungsfaktor VIII und schützt ihn dadurch vor Proteolyse.

Die Prävalenz von behandlungsbedürftigem VWD wird zwischen 1:8500 bis 1:50.000 angegeben (ORPHA:903). Damit ist die Erkrankung die häufigste angeborene Blutungserkrankung. Die Ursache liegt in Mutationen im VWF-Gen. Je nach VWD-Typ, folgt die Erkrankung dem autosomal dominanten oder autosomal rezessiven Erbgang. Zu den klinischen Symptomen gehören eine erhöhte Blutungsneigung von Haut und Schleimhaut und eine verlängerte Blutungszeit. Die Schwere der Symptomatik kann sehr unterschiedlich sein. Es werden drei VWD-Subtypen unterschieden (Klassifikation nach Sadler):

VWD-Typ 1

Beschreibt ein partielles Fehlen (Reduzierung zwischen 5 bis 30%) des zirkulierenden VWF. In 60 bis 80% der VWD-Fälle liegt der Typ 1 vor. Die funktionelle Aktivität des VWF ist normal. Die zugrundeliegenden Mutationen im VWF-Gen folgen dem autosomal dominanten Erbgang bei milder bis moderater klinischer Symptomatik (ORPHA:166078, OMIM 193400).

VWD-Typ 2

Dieser Typ ist assoziiert mit einem qualitativen Defekt und funktionellen Abweichungen des VWF. In 30% der VWD-Fälle liegt der Typ 2 vor. Die Prävalenz wird mit 1 bis 5:10.000 angegeben, der Erbgang kann sowohl autosomal dominant als auch autosomal rezessiv sein (ORPHA:166081, OMIM 613554).

Bislang werden vier unterschiedliche Subtypen beschrieben:

• VWD2A: die Multimerisation des VWF verläuft nicht normal, autosomal dominanter Erbgang
• VWD2B: die Affinität des VWF zu den Thrombozyten ist erhöht, autosomal dominanter Erbgang
• VWD2M: die Affinität der VWF zu den Thrombozyten ist erniedrigt, autosomal dominanter Erbgang
• VWD2N: deutlich verringerte Bindungsaffinität zu Faktor VIII, autosomal rezessiver Erbgang

VWD-Typ 3

Dieser Typ ist in 1 bis 5% der VWD-Fälle vertreten und zeigt sich charakteristisch durch das fast vollständige Fehlen (weniger als 1%) des VWF im Plasma. Die Prävalenz wird mit 1 bis 9:1.000.000 angegeben. Die Manifestation erfolgt bereits bei Neugeborenen oder in der frühen Kindheit. Die Blutungssymptome sind deutlich schwerer (ORPHA:166096). Die Erkrankung ist die schwerste Form und folgt dem autosomal rezessiven Erbgang (OMIM 277480).

ICD-10 Code: D68.2

Subpanel Autoimmunzytopenie

Basisdiagnostik: ADAMTS13, AIRE, CARD11, CASP8, CASP10, FAS, FASLG, FOXP3, SH2D1A, STAT3, WAS, XIAP

In diesem Panel sind Gene zusammengefasst, die eine Rolle spielen bei Erkrankungen mit Störungen der Thrombozytenfunktion in Verbindung mit einem Immundefekt. Beispiele hierfür sind:

Wiskott-Aldrich Syndrom 

Das Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) ist ein primäre Immundefizienz, die mit einer Thrombozytopenie, verbunden mit Ekzemen der Haut  und wiederkehrenden Infektionen einhergeht. Das Risiko für die Entwicklung von autoimmun bedingten Erkrankungen ist erhöht. Mit einer Prävalenz von 1 bis 9:1.000.000 gehört das WAS zu den seltenen Erkrankungen mit einer Manifestation bei Neugeborenen oder in der frühen Kindheit (ORPHA:906). Betroffen sind nahezu ausschließlich männliche Individuen. Mutationen im WAS-Gen führen zu der Erkrankung und werden X-chromosomal rezessiv vererbt (OMIM 30100).

ICD-10 Code: D82.0

Thrombotisch thrombopenische Purpura (TTP)

Familiäre TTP ist charakterisiert durch hämolytische Anämie mit fragmentierten Erythrozyten, Thrombozytopenie, diffuse neurologische Erscheinungen, herabgesetzte Nierenfunktion und Fieber. Sie ist eine aggressive Form der thrombotischen Mikroangiopathie und muss lebenslang behandelt werden. Die Prävalenz wird mit 1 bis 5:10.000 angegeben (ORPHA:54057). Die Ursache für diese Erkrankung sind Mutationen im ADAMTS13-Gen, die dem autosomal rezessiven Erbgang folgen (OMIM 274150).

ICD-10 Code: M31.1

Ansprechpartnerin: Dr. rer. nat. Anna Stittrich (Anna.Stittrich@laborberlin.com)

Grundlage der Subpanels bildet das Agilent V6 Exom. Subpanels werden bioinformatisch auf die zu untersuchenden Gene eingegrenzt.

• Anforderungsschein primäre Immundefekte

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Subpanel Agammaglobulinämie

Basisdiagnostik: BLNK, BTK, CD79A, CD79B, CTPS1, IGHM, IGLL1, IKZF1, LRRC8A, PIK3CD, PIK3R1, RAG1, TCF3, TFRC

Veränderungen, welche eine aktivierende Wirkung auf das CASR-Protein haben werden autosomal-dominant vererbt und können zu einer schweren Hypokalzämie im Kindesalter führen, aber auch einen eher leichten bis asymptomatischen Verlauf im Erwachsenenalter nehmen. Symptome reichen über Parästhesie, Asthenie und Krämpfe bis hin zu schweren, unkontrollierbaren Krampfanfällen. Neben CASR können seltener auch Veränderungen in GNA11 und AP2S1 ursächlich für eine FHH oder eine autosomal-dominant vererbte Hypokalzämie (ADH) sein.

ICD-10 Code: D80

Subpanel Autoimmun-Lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Basisdiagnostik: CASP10, CASP8, CTLA4, FADD, FAS, FASLG, KRAS, LRBA, PIK3CD, PIK3R1, STAT1, STAT3

Das Lymphoproliferative Syndrom umfasst verschiedene Erkrankungen, bei denen aufgrund eines Immundefekts ein Überschuss an Lymphozyten produziert wird, wodurch sich Lymphknoten, Milz und Leber vergrößern können (sh. auch EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung). Je nach genetischer Ursache werden verschiedene Typen des autoimmun-vermittelten lymphoproliferativen Syndroms (ALPS) unterschieden. Die meisten Formen werden autosomal-dominant vererbt. Eine Manifestation ist in jedem Alter möglich.

ICD-10 Code: D47.9

Subpanel Autoinflammatorische Erkrankungen

Basisdiagnostik: ADA2, COPA, IL1RN, IL36RN, MEFV, MVK, NLRC4, NLRP3, NOD2, PLCG2, TMEM173, TNFRSF1A

Autoinflammatorische Erkrankungen entstehen durch Entzündungsreaktionen des angeborenen Immunsystem, und treten ohne Anhalt für zugrundeliegende Infekte, Allergien oder Autoimmunerkrankungen auf. Hauptvertreter autoinflammatorischer Erkrankungen sind die (periodischen) Fiebersyndrome, zum Beispiel das Familiäre Mittelmeerfieber. Die Vererbung erfolgt dominant oder rezessiv und die Erkrankung  wird  i.d.R. im Kindesalter manifest.

ICD-10 Code: R50.8

Subpanel CD4-Lymphozytopenie

Basisdiagnostik: ADA, CXCR4, DOCK8, GATA2, LCK, MAGT1, PIK3CD, PIK3R1, RAG1, RAG2, STK4, UNC119

Lymphozytopenie ist durch einen Mangel an CD4-T-Zellen gekennzeichnet und führt zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen, z.B. Cryptococcus-, atypischen Mykobakterien- und Pneumocystis jiroveci-Infektionen. Auch maligne und autoimmun-vermittelte Erkrankungen treten häufiger auf. CD4-Lymphozytopenie kann sowohl rezessiv als auch dominant vererbt sein. Die Manifestation erfolgt oft erst im Erwachsenenalter.

ICD-10 Code: D72.8

Subpanel Chronische mukokutane Candidiasis

Basisdiagnostik: AIRE, CARD9, CLEC7A, DOCK8, IL12RB1, IL17F, IL17RA, IL17RC, RORC, STAT1, STAT3, TRAF3IP2

Die chronische mukokutane Candidiasis wird verursacht durch eine gestörte Immunantwort gegenüber Hefen der Gattung Candida. Die persistierende bzw. rezidivierende Candida-Infektion manifestiert sich dabei auf Haut, Schleimhäuten und Nägeln. Die Erkrankung kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv verursacht sein. Die Manifestation kann in jedem Alter erfolgen.

ICD-10 Code: B37.-

Subpanel EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung

Basisdiagnostik: CD27, CD70, CTPS1, CORO1A, ITK, LRBA, MAGT1, MCM4, SH2D1A, STK4, WAS, XIAP, ZAP70

Bei der EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung tritt eine Hyper-Proliferation von mit Epstein-Barr-Virus infizierten Lymphozyten auf. Dies kann sich zum Beispiel als Splenomegalie manifestieren. Die Erkrankung kann autosomal oder X-chromosomal, dominant oder rezessiv ausgelöst sein. Die Manifestation kann in jedem Alter erfolgen.

ICD-10 Code: D82.3

Subpanel Hereditäres Angioödem (HAE)

Basisdiagnostik: ADGRE2, CPN1, F12, HMBS, IL1RN, MEFV, NLRP3, PLCG2, PLG, SERPING1 (C1NH), TNFAIP3, TNFRSF1A, XPNPEP2

Beim hereditären Angioödem kommt es zu rezidivierenden Ödemen der Haut, der Schleimhäute und/oder an inneren Organen. Treten die Schwellungen im Bereich der oberen Atemwege auf, können sie unbehandelt lebensbedrohlich sein. Die Vererbung kann autosomal-dominant oder -rezessiv erfolgen. Häufig sind auch Spontanmutationen verantwortlich. Die Krankheit kann in jedem Alter beginnen, am häufigsten aber im Kindesalter und der Adoleszenz.

ICD-10 Code: D84.1

Subpanel HSV-1-Anfälligkeit

Basisdiagnostik: FCGR3A, GATA2, IRF3, IKBKG, STAT1, STAT2, TBK1, TLR3, TRAF3, TICAM1, TYK2, UNC93B1

Ein angeborener zellulärer Immundefekt kann durch eine erhöhte Anfälligkeit für das Herpes simplex Virus 1 (HSV-1) charakterisiert sein, welche durch einen besonders schweren Verlauf der Infektion (z.b. HSV-1-Enzephalitis, HSV-1-Meningitis) auffällig werden kann. Erhöhte HSV-1-Anfälligkeit kann autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt werden. Die Krankheit kann in jedem Alter auftreten, häufiger jedoch bei  Kindern unter 3 Jahren oder Erwachsenen nach dem 50. Lebensjahr.

ICD-10 Code: B00.-

Subpanel Hyper-IgE-Syndrom

Basisdiagnostik: ARCP1B, DOCK8, IL6ST, ITK, PGM3, STAT3, TYK2, WAS, WIPF, ZNF341

Das Hyper-IgE-Syndrom, auch Hiob- oder Buckley-Syndrom, ist durch die Trias hohes Serum-IgE (>2000 IU/ml), rezidivierende Staphylokokken-Hautabszesse und rezidivierende Pneumonien mit Bildung von Pneumatozelen gekennzeichnet. Die Vererbung erfolgt häufig dominant aber es gibt auch rezessive Formen. Die Erkrankung manifestiert sich meist bereits bei Neugeborenen bzw. im Kleinkindalter.

ICD-10 Code: D82.4

Subpanel Hyper-IgM-Syndrom

Basisdiagnostik: AICDA, CD40, CD40LG, IKBKG, INO80, MSH6, NBN, PIK3CD, PMS2, RAG1, RAG2, UNG

Das Hyper-IgM-Syndrom ist durch erhöhte IgM-Serumspiegel bei gleichzeitigem Mangel oder Fehlen von IgG und IgA gekennzeichnet. Es gibt Formen ohne erhöhtes Infekt-Risiko und Formen mit erhöhter Anfälligkeit, z.B. gegenüber Pneumocystis  jiroveci. Die Erkrankung wird häufig X-chromosomal rezessiv vererbt, es gibt aber auch autosomal-rezessive Formen. Die Manifestation kann in jedem Alter erfolgen.

ICD-10 Code: D80.5

Subpanel Genetische Suszeptibilität für Mykobakteriosen (MSMD)

Basisdiagnostik: CARMIL2, CYBB, IFNGR1, IFNGR2, IKBKG, IL12B, IL12RB1, IRF8, ISG15, NFKBIA, RORC, STAT1, TYK2

MSMD (engl. mendelian susceptibility to mycobacterial disease) ist ein primärer Immundefekt bei dem eine monogenetisch bedingte Beeinträchtigung im IFN-ɣ-Signalweg zu einer Anfälligkeit für Infektionen mit Bazillus Calmette-Guérin (BCG) und Mykobakterien der Umwelt führen. Auch Salmonellosen wurden beschrieben. Die Infektionen können mäßig schwer, bei partiellem Defekt, bis tödlich, bei komplettem Defekt, verlaufen. Die Erkrankung kann autosomal-dominant oder autosomal- bzw. X-chromosomal-rezessiv vererbt werden. Die Manifestation kann in jedem Alter erfolgen.

ICD-10 Code: A31.-

Subpanel Neutropenie

Basisdiagnostik: CD40, CD40LG, CSF3R, CXCR4, ELANE, GATA1, GATA2, GFI1, G6PC3, HAX1, JAGN1, LAMTOR2, RAB27A, SBDS, SLC37A4, TAZ, USB1, VPS45, WAS

Neutropenie ist durch eine abnormal niedrige Konzentration an Neutrophilen im Blut gekennzeichnet und führt zu erhöhter Infektanfälligkeit. Es treten sowohl chronische als auch zyklische Formen auf. Die Erkrankung wird meist autosomal-dominant vererbt, kann aber auch autosomal-rezessiv oder X-chromosomal-rezessiv vererbt werden. Die Manifestation erfolgt bei schweren Formen meist im Kindesalter.

ICD-10 Code: D70

Subpanel Phagozytenfunktionsdefekte (z.B. septische Granulomatose)

Basisdiagnostik: CEBPE, CYBA, CYBB, FERMT3, H6PD, IKBKG, IRAK4, ITGB2, MPO, MYD88, NCF1, NCF2, NCF4, NFKBIA, OTC, RAC1, RAC2, SLC35C1, XK

Bei Phagozytenfunktionsdefekten liegt eine Störung der Motilität (Chemotaxis und/oder Ingestion) bzw. der Mikrobenabtötung (durch ungenügende Bildung von Sauerstoffradikalen) bei neutrophilen Granulozyten, Monozyten oder Makrophagen vor. Dadurch kommt es zu rezidivierenden polytopen Infektionen durch Bakterien und Pilze, was zu Ulzera und Nekrosen bzw. Abzess- und Granulombildung führt (septische Granulomatose, engl. chronic granulomatous disease, CGD). Die Vererbung erfolgt überwiegend (X-chromosomal) rezessiv, ist aber auch dominant möglich. Die Erkrankung kann in jedem Alter manifest werden, wobei septische Granulomatose oft bereits vor dem 5. Lebensjahr auftritt.

ICD-10 Code: D71

Subpanel Sehr früh beginnende chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (VEO-IBD)

Basisdiagnostik: DUOX2, FOXP3, IL10, IL10RA, IL10RB, IL21, LRBA, RIPK1, SKIV2L, XIAP

Unter chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) versteht man rezidivierende oder kontinuierliche entzündliche Erkrankungen des Darms. Die beiden häufigsten Vertreter sind Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Beide Erkrankungen treten i.d.R. erstmals im (frühen) Erwachsenen-Alter auf und sind dann meist polygen bzw. multifaktoriell. Bei sehr früh beginnender CED (Kinder unter 6 Jahre; engl. very-early-onset inflammatory bowel disease, VEO-IBD) sind vielfach zugrundeliegende Immundefekte mit monogenetischer Ursache festgestellt wurden, welche sowohl autosomal- oder X-chromosomal rezessiv als auch autosomal-dominant vererbt werden können. Die Manifestation erfolgt definitionsweise vor dem 6. Lebensjahr, teilweise bereits im Neugeborenenalter.

ICD-10 Code: K52.8

Subpanel T-B+ SCID

Basisdiagnostik: ADA, AK2, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, CORO1A, FOXN1, IL2RG, IL7R, JAK3, LAT, NBN, PNP, PTPRC, SMARCAL1, ZAP70

(engl. severe combined immunodeficiency, schwerer kombinierter Immundefekt) mit fehlenden T-Zellen und vorhandenen B-Zellen ist eine rezessiv vererbte monogene Erkrankung, bei der die zelluläre Immunantwort gestört ist. Patienten sind bereits im Säuglings- und Kleinkindalter anfällig für schwere Infektionen und weisen Entwicklungsverzögerungen auf. Unbehandelt verläuft SCID innerhalb der ersten zwei Lebensjahre tödlich. Für eine Stammzelltransplantation ist es von Vorteil, wenn (noch) keine Infektion vorliegt, daher ist eine rasche Diagnose wichtig.

ICD-10 Code: D81.1

Subpanel T-B- SCID

Basisdiagnostik: ADA, AK2, DCLRE1C, LIG4, NHEJ1, PRKDC, RAG1, RAG2

SCID (engl. severe combined immunodeficiency, schwerer kombinierter Immundefekt) mit fehlenden T- und B-Zellen ist eine rezessiv vererbte monogene Erkrankung bei der die zelluläre und humorale Immunantwort gestört sind. Patienten sind bereits im Säuglings- und Kleinkindalter anfällig für schwere Infektionen und weisen Entwicklungsverzögerungen auf. Unbehandelt verläuft SCID innerhalb der ersten zwei Lebensjahre tödlich. Für eine Stammzelltransplantation ist es von Vorteil, wenn (noch) keine Infektion vorliegt, daher ist eine rasche Diagnose wichtig.

ICD-10 Code: D81.2

Subpanel Variables Immundefektsyndrom (CVID)

Basisdiagnostik: BTK, CTLA4, LRBA, ICOS, NFKB1, NFKB2, PIK3CD, PIK3R1, STAT3, TNFRSF13C

Das variable Immundefektsyndrom (engl. common variable immunodeficiency, CVID) ist der häufigste zu Symptomen führende primäre Immundefekt und ist gekennzeichnet durch einen Mangel an IgG-, IgA- und IgM-Antikörpern im Serum. Patienten haben eine erhöhte Infektanfälligkeit und entwickeln häufiger Autoimmunität und/oder lymphoproliferative Erkrankungen. Es besteht außerdem ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale und lymphoide Malignome, besonders das Non-Hodgkin-Lymphom. Viele Patienten entwickeln Bronchiektasen. Die Erkrankung hat vermutlich nur bei einem Teil der Patienten einen monogenetischen Ursprung, wobei meist dominante, seltener rezessive Gendefekte festgestellt werden. Die Manifestation kann in jedem Alter erfolgen, mit einem Peak zwischen dem 2. und 3. Lebensjahrzehnt.

ICD-10 Code: D83.-

Ansprechpartnerin: Dr. rer. nat. Julia Ritter (Julia.Ritter@laborberlin.com) Dr. rer. nat Susanne Herbst (Susanne.Herbst@laborberlin.com) Dr. rer. nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com)

Das Panel basiert auf dem TruRiskV2 (34 Gene)

In Deutschland erkranken jedes Jahr rund 70.000 Frauen an Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs. Dabei ist zwischen Brustkrebs (Mammakarzinom) und familiärem Brustkrebs ebenso wie zwischen Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) und familiärem Eierstockkrebs zu unterscheiden. Während in einigen Familien nur einzelne („sporadische“) Erkrankungen an Brustkrebs bzw. Eierstockkrebs auftreten, häufen sie sich in anderen Familien, oder treten schon in jungen Jahren auf. In bestimmten Familien können auch Männer von Brustkrebs betroffen sein.

Wenn in solchen Familien durch molekularbiologische Untersuchungen eine genetische Veranlagung zur Erkrankung nachgewiesen wird, spricht man von Risikofamilien mit einer erblichen Belastung für Brust- bzw. Eierstockkrebs. Bei erblich bedingtem Brust- und/oder Eierstockkrebs ist somit eine Genveränderung ursächlich für die Erkrankung.

Circa 5-10% der Mamma- und/oder Ovarialkarzinomfälle lassen sich auf eine Veränderung in den Genen zurückführen. Personen mit einer solchen Genveränderung haben, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, ein erhöhtes Risiko im Laufe des Lebens an Brust- und/oder Eierstockkrebs und gegebenenfalls anderen mit dem entsprechenden Gen assoziierten Krebserkrankungen zu erkranken.

Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) hat für die Analyse von Risikogenen für das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom ein Multigen-Panel (TruRisk®) etabliert, das derzeit die Kerngene („core genes“) ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, BRIP1, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 umfasst. Außerdem sind in diesem Panel weitere Gene enthalten, die aus aktuellen Forschungsarbeiten hervorgegangen sind und noch validiert werden müssen.

Gelingt bei einer an Krebs erkrankten Person der Nachweis einer Veränderung in diesen Risikogenen, kann meist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Genveränderung und Diagnose hergestellt werden. Daher sollte in belasteten Familien zunächst die am jüngsten und schwerwiegendsten erkrankte Person genetisch untersucht werden (Indextestung). Anschließend kann bei jedem Familienangehörigen nach dieser Genveränderung im Risikogen gesucht werden (prädiktive Testung). Somit können anhand einer Blutuntersuchung weitere Familienmitglieder als Risikopersonen identifiziert oder ggf. von dem genetisch bedingten Risiko entlastet werden.

Bei den folgenden Familienkonstellationen ist ein Gentest auf Veränderungen in den Risikogenen indiziert. Die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Genveränderung beträgt bei diesen Familienkonstellationen über 10%.

Es muss mindestens eine der Konstellationen zutreffen. Die Personen müssen leiblich verwandt sein und aus einer genetischen Linie stammen.

• Mindestens 3 Frauen mit Brustkrebs unabhängig vom Alter
• Mindestens 2 Frauen mit Brustkrebs, davon eine Erkrankung vor dem 51. Geburtstag
• Mindestens 1 Frau mit Brustkrebs und 1 Frau mit Eierstockkrebs unabhängig vom Alter
• Mindestens 2 Frauen mit Eierstockkrebs unabhängig vom Alter
• Mindestens 1 Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag
• Mindestens 1 Frau mit beidseitigem Brustkrebs (Ersterkrankung vor dem 51. Geburtstag)
• Mindestens 1 Mann mit Brustkrebs und 1 Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs unabhängig vom Alter
• Mindestens 1 Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
• Mindestens 1 Frau mit triple-negativem Brustkrebs (Ersterkrankung vor dem 50. Geburtstag)
• Mindestens 1 Frau mit Eierstockkrebs (Ersterkrankung vor dem 80. Geburtstag)

*Diese Einschlusskriterien wurden im Konsortium (GC-HBOC) evaluiert. Ein Gentest ist bei diesen Einschlusskriterien im Rahmen von Spezialverträgen mit den Konsortialzentren möglich.

Ratsuchende, PatientInnen und deren Verwandte, bei denen eine oder mehrere der Einschlusskriterien zutreffen, sollten sich daher direkt an ein Konsortialzentrum wenden.

In Berlin kann das Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs der Charité (FBREK Charité) des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs kontaktiert werden.

Telefonische Hotline: +49 030 450 527 237 (Mo-Fr 9-13 Uhr)

Mail: brca-sprechstunde@charite.de

Adresse: Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Hier werden Termine für die verschiedenen Standorten des Zentrums (CCM und CVK) vergeben. Die Kosten für Beratung, Gentest und die intensivierte Früherkennung/Nachsorge werden von den meisten Krankenkassen vollständig übernommen, wenn die Aufnahmekriterien erfüllt sind.

Quelle: https://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de

• Anforderungsschein endokrinologische Erkankungen

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Das Panel basiert auf dem CCP17-Panel (mit bioinformatischer Eingrenzung auf zu untersuchende Gene)

Basisdiagnostik: DICER1, MEN1, NF1, CDC73, CDKN1B, RET, SDHA

Erweiterte Diagnostik:  AIP, BAP1, CDKN2A, FH, KIF1B, MAX, PTEN, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, MEM127, VHL

Bei endokrinen Tumoren handelt es sich um Tumorerkrankungen ausgehend von verschiedenen endokrinen Organen. Eine Einteilung erfolgt nach Lokalisation, endokriner Funktion (hormonaktiv, -inaktiv, sekundäre Funktionsstörungen), Dignität (benigne oder maligne) und Tumorgenese  (sporadisch oder hereditär) und bestimmt maßgeblich den klinischen Verlauf. Eine weitere Unterteilung erfolgt entsprechend des zytopathologischen Befundes und der Fähigkeit zur Hormonsekretion. Am häufigsten treten endokrine Tumore in der Hypophyse, der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen, dem gastroenteropankreatischen System, dem Thymus und dem Bronchialsystem auf.

Endokrine Tumore können aufgrund von bestimmten genetischen Veränderungen familiär gehäuft vorkommen und werden dann vorwiegend autosomal-dominant vererbt. Meist handelt es sich hierbei um Tumorsyndrome wie multiple endokrine Neoplasien (MEN), bei welchen mehrere endokrine Tumore bei einem Patienten synchron oder metachron auftreten.

ICD-10 Code: D44.-

Basisdiagnostik: KIF1B, MAX , MEN1, NF1, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, VHL

Bei hereditären Paragangliomen/Phäochromozytomen (PGL/PCC) handelt es sich um seltene neuroendokrine Tumoren die im Fall von Paragangliomen in den Paraganglien zwischen Schädelbasis und Beckenboden auftreten bzw. bei Phäochromozytomen als Katecholamin-produzierende Tumoren der chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks in Erscheinung treten. Etwa 35-40% aller PGL/PCC sind hereditären Ursprungs.

Innerhalb der Paragangliome werden hypersekretorische (Katecholamin-produzierend im Thorax-, Abdomen- und Beckenbereich) und nichtsekretorische Paragangliome (Kopf- und Nackenbereich) unterschieden. Katecholamin-sekretierende Paragangliome sympathischen Ursprungs wie auch die meisten Phäochromozytome sind mit einem erhöhten Risiko für maligne Transformationen verbunden. Die vermehrte Sekretion von Katecholaminen führt bei Betroffenen zu Symptomen wie Kopfschmerz, episodischen massiven Schweißausbrüchen, Hypertonie und Palpitationen. Nicht-sezernierende, parasympathische PGLs sind entweder symptomfrei oder verursachen aufgrund der Raumforderung Hörverlust, pulsatilen Tinnitus, Husten, ein raue Stimme, Schluckbeschwerden sowie eine eingeschränkte Beweglichkeit der Zunge. Die Malignität liegt hier bei etwa 15%.

Bei bis zu 10% der hereditären PGL/PCC findet sich die genetische Ursache in einem der Succinat-Dehydrogenase-Gene (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2) und wird autosomal-dominant vererbt. Maternales Imprinting führt dazu, dass Veränderungen in den Genen SDHD und SDHAF2 ausschließlich vom Vater vererbt werden. Veränderungen in SDHB sind im Vergleich zu den anderen SDH-Genen mit einer erhöhten Malignität verbunden.

Differentialdiagnostisch relevant und ebenfalls mit PGL/PCC assoziierte Erkrankungen sind MEN1, MEN2, das von Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 sowie das Cowden-like-Syndrom. Eine frühzeitige Diagnosestellung der genetischen Ursache ist hinsichtlich Prävention und Therapie anzuraten.

ICD-10 Code:   C74.1  C75.5  D35.0  D35.6

Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis

Ansprechpartnerin: Dr. rer. nat. Julia Ritter (Julia.Ritter@laborberlin.com) Dr. rer. nat Susanne Herbst (Susanne.Herbst@laborberlin.com) Dr. rer. nat. Laura Hildebrand (Laura.Hildebrand@laborberlin.com)

Basisdiagnostik: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Krebserkrankungen des Kolons (englisch „colorectal cancer“ (CRC)) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen der entwickelten Industrienationen. Eine familiäre Häufung kann in etwa 10% der Fälle beobachtet werden. Wiederum ca. 2-3% aller CRC-Erkrankungen sind auf das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC, englisch „Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer“) bzw. „Lynch-Syndrom“ zurückzuführen. Da Dickdarm-Polypen bei HNPCC-Patienten im Unterschied zu Patienten mit Polyposis nur einzeln auftreten oder ganz fehlen grenzt der Zusatz „Non-Polyposis“ das Krankheitsbild von den verschiedenen Polyposis-Syndromen des Magendarmtrakts ab (z.B. FAP, Peutz-Jeghers-Syndrom, Cowden-Syndrom).

Patienten mit Lynch-Syndrom weisen häufig ein auffällig junges Erkrankungsalter auf. Träger einer pathogenen Veränderung in den für HNPPC ursächlichen Genen besitzen darüber hinaus ein hohes Risiko andere Krebserkrankungen zu entwickeln. Zum Tumorspektrum der Erkrankung gehören ebenfalls Endometrium- und Ovarialtumore, Prostatakarzinome, Blasen- Gallen- und Harnleitertumore sowie Tumore der Bauchspeicheldrüse und des Gehirns. Die Penetranz der Erkrankung wird mit 80-90% angegeben, wobei kolorektale Tumore am häufigsten auftreten.

Verdacht auf HNPCC besteht immer dann, wenn in einer Familie bestimmte klinische Kriterien (Amsterdam II- oder revidierte Bethesda-Kriterien) zutreffen.

Amsterdam-II-Kriterien (Vasen et al., 1999)

Alle Kriterien müssen zutreffen:

1. Wenigstens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom
2. Erkrankte in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
3. Einer der Erkrankten ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen
4. Mindestens einer der Erkrankten muss jünger als 50 Jahre sein
5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)

Da nicht alle Patienten beziehungsweise Familien mit nachgewiesener Keimbahnmutation die sehr strengen Amsterdam- Kriterien erfüllen, wurde ein erweiterter Kriterienkatalog definiert (Bethesda-Kriterien).

Revidierte Bethesda-Kriterien (Umar et al., 2004)

Patienten, die mindestens ein Kriterium erfüllen, sollten molekulargenetisch untersucht werden:

1. Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr.
2. Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren*, unabhängig vom Alter.
3. Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H Histologie** vor dem 60. Lebens¬jahr.
4. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten 1. Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat.
5. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Ver¬wandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde.

Diagnostisches Vorgehen

Zu Beginn der Diagnostik steht der begründete Verdacht auf das Vorliegen einer erblichen Tumorerkrankung, der im Rahmen eines ausführlichen genetischen Beratungs- und Anamnesegespräches erhoben wird. Die HNPCC-Diagnostik erfolgt danach stufenweise. Zunächst erfolgt eine immunhistochemische Anfärbung der DNA-Reparaturproteine (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) sowie eine Analyse des Tumorgewebes auf Mikrosatelliteninstabilität mittels PCR. Zeigt sich im Turmorgewebe ein pathologisches Ergebnis, wird im Anschluss eine molekulargenetische Analyse der DNA-Reparaturgene hinsichtlich einer Keimbahnveränderung durchgeführt. Pathologische Veränderungen in den sogenannten Mismatch-Repair-Genen (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 erhöhen das Lebenszeitrisiko für bestimmte Tumorerkrankungen. Zur Tumorentstehung kommt es, wenn durch somatische Mutationsvorgänge einer Zelle des Darmgewebes neben der bereits elterlich vererbten fehlerhaften Kopie auch die zweite Kopie des Gens funktionslos wird (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson). Die reduzierte DNA-Reparaturaktivität dieser Tumorzelle spiegelt sich in der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im Tumorgewebe wider.

Die Durchführung der HNPCC-Diagnostik erfolgt aufgrund des komplexen diagnostischen Vorgehens nur nach Rücksprache. Bitte kontaktieren Sie uns.

ICD-10 Code: Z80.-, C18.-

Ansprechpartner: Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (Johannes.Gruenhagen@laborberlin.com)

Grundlage der Subpanels bildet das Agilent V6 Exom. Subpanels werden bioinformatisch auf die zu untersuchenden Gene eingegrenzt.

• Anforderungsschein Nephrogenetik

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Basisdiagnostik: BAP1, FH, FLCN, MET, PTEN, SDHB, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WT1

Erweiterte Diagnostik: CHEK2, DICER1, DIS3L2, GPC3, SDHA, SDHAF2, SDHC, SDHD, SMARCA4, SMARCB1

Der Nierentumor entsteht größtenteils sporadisch und wird durch Faktoren wie Rauchen, Bluthochdruck und Übergewicht begünstigt. Raucherinnen und Raucher erkranken doppelt so häufig an Nierenkrebs wie Nichtraucherinnen und Nichtraucher. Langzeitexposition gegenüber bestimmten Lösungsmitteln ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden.

Da auch familiäre Häufungen von Nierenzellkarzinomen wiederholt beschrieben worden sind (erst- oder zweitgradig Verwandte haben ein 2-4fach höhere Erkrankungsrisiko als die Normalbevölkerung) und in 1 % bis maximal 4 % aller Nierenkarzinome ursächliche Keimbahnmutationen nachweisen lassen, kann der Anteil eines hereditären Nierenkarzinoms mit etwa 4 % angegeben werden.

Genetisch bedingte Nierenzellkarzinome zeichnen sich durch ein früheres Erkrankungsalter im Vergleich zu Betroffenen ohne genetische Veranlagung aus. Genetische Ursachen für ein Nierenzellkarzinom wurden bislang in Genen gefunden, die insgesamt das Tumorprädisposition erhöhen, etwa das sehr seltene Von-Hippel-Lindau-Syndrom.

In OMIM sind mehrere Erkrankungen gelistet, die mit einer Risikoerhöhung für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen einhergehen:

1. Hippel-Lindau-Syndrom (VHL, OMIM #193300)
2. Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD, OMIM#135150)
3. Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC, OMIM#150800)
4. Hereditäre Papilläre Nierenzellkarzinom (HPRCC, OMIM #605074)

ICD10-Code: C64

Ansprechpartner:

• Dr. med. Nadja Ehmke (Nadja.Ehmke@laborberlin.com)
• Dr. med. Felix Boschann (Felix.Boschann@laborberlin.com)
• Dr. rer. nat. Johannes Helmuth (Johannes.Helmuth@laborberlin.com)
• Dr. rer. nat Jörg Schuldes (Joerg.Schuldes@laborberlin.com)
• Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen (johannes.gruenhagen@laborberlin.com)

Die Untersuchung aller kodierender Abschnitte des Genoms (Whole Exome Sequencing) erlaubt eine flexible Nutzung der Daten für verschiedenste Indikationen. Von WES profitieren ganz besonders komplexe Fragestellungen, wie ungeklärte Entwicklungsstörungen, Polygene Erkrankungsbilder und besondere seltene Erkrankungen. WES bietet die Möglichkeit, auch Jahre nach erfolgter Diagnostik den Umfang der untersuchten Gene zu aktualisieren, falls auf Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse weitere Gene als ursächlich für die ursprüngliche Indikation bekannt werden oder zu erweitern, wenn sich die ursprüngliche Indikation aufgrund anderer oder weiterer klinischer Symptome ändert. Sowohl Erweiterung als auch Aktualisierung eines auf einem WES-Datensatz beruhenden virtuellen Panels kann nur nach Rücksprache erfolgen.

WES kann aufgrund dieser Tatsache flexibel bei Patienten eingesetzt werden, für deren Erkrankung keine Panel-Analyse zur Verfügung steht. Für die korrekte Auswahl von krankheitsrelevanten Genen (virtuelles Genpanel) ist eine präzise Definition klinischer Informationen über den Indexpatienten im Format von HPO-Terms (HPO: Human Phenotype Ontology; hpo.jax.org) erforderlich. Auf Basis des generierten Exom-Datensatzes erlaubt die bioinformatische Eingrenzung im Rahmen der 25kb Basisdiagnostik die Zusammenstellung spezifischer Gene, welche nach aktuellstem Stand der Wissenschaft mit dem Erkrankungsbild assoziiert sind. Dieses individuelle Panel kann nachfolgend regulär ausgewertet und befundet werden. Das Whole Exome Sequencing als Einzelanforderung stellt jedoch noch keine Regelleistung der Krankenkassen dar. Bitte kontaktieren Sie uns für weitere Informationen.

• Patienteninformation Zufallsbefunde bei WES

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Akute myeloische Leukämie (AML)

Die Akute myeloische Leukämie ist eine heterogene Erkrankung, die de novo entstehen, therapieassoziiert (t-AML) sein oder sekundär aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Erkrankung bzw. einem MDS (s-AML) hervorgehen kann. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an und beträgt ca. 3,7 Erkrankungen/100.000 Einwohner pro Jahr, das mediane Alter liegt bei 72 Jahren.

Gemäß WHO Klassifikation 2017 wir die AML in folgende Subgruppen unterteilt:

Akute myeloische Leukämien (AML) und verwandte Neoplasien

AML mit rekurrenten genetischen Aberrationen

• AML mit t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA
• AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
• AML mit t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
• AML mit inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
• AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
• Provisorische Entität: AML mit BCR-ABL1
• AML mit NPM1-Mutation
• AML mit biallelischer CEBPA-Mutation
• Provisorische Entität: AML mit RUNX1-Mutation

AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen

Therapie-assoziierte myeloische Neoplasie AML, NOS

• AML mit minimaler Differenzierung
• AML ohne Ausreifung
• AML mit Ausreifung
• Akute myelomonozytäre Leukämie
• Akute Monoblasten-/Monozyten-Leukämie
• Reine Erythozytenleukämie
• Akute Megakaryoblastenleukämie
• Akute Basophilenleukämie
• Akute Panmyelose mit Myelofibrose

Myeloisches Sarkom

Myeloische Down-Syndrom-assoziierte Profliferation

• Transiente abnormale Myelopoese (TAM)
• Myeloische Leukämie assoziiert mit Down-Syndrom

Die konventionelle zytogenetische Analyse ist obligatorisch bei der Beurteilung eines Verdachts auf AML. Für die Diagnose einer AML ist eine Knochenmarkblastenzahl von ≥20% erforderlich, mit Ausnahme der AML mit den rekurrenten genetischen Aberrationen t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16). Einen großen Einfluss auf die Prognose haben neben dem Alter die zytogenetischen und molekulargenetischen Veränderungen, die nach ELN-Klassifikation in drei Gruppen eingeteilt werden (siehe Tabelle).

Literatur:

• Onkopedia Leitlinie „Akute myeloische Leukämie AML“ DGHO Oktober 2019
• Döhner, Hartmut et al. “Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel.” Blood vol. 129,4 (2017): 424-447. doi:10.1182/blood-2016-08-733196
• Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
• Myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen
• Myelodysplastische Syndrome (MDS)
• Biphänotypische akute Leukämien (BAL)

Akute lymphatische Leukämien

• B-Zell akute lymphatische Leukämien (B-ALL)
•  T-Zell akute lymphatische Leukämien (T-ALL)

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Die Tumorzytogenetik befasst sich mit erworbenen Chromosomenveränderungen in Tumoren. Dabei werden die Anzahl und die Struktur der Chromosomen durch die Methoden der Chromosomenanalyse mittels Bänderungstechniken und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht. Eine besondere Rolle spielt die Tumorzytogenetik bei hämatologischen Neoplasien, da sie zur Sicherung der Diagnose beiträgt, eine wichtige prognostische Bedeutung hat, bei der Therapieplanung unterstützt sowie Krankheitsverläufe kontrollieren kann.

In der Tumorzytogenetik werden erworbene Chromosomenanomalien bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren untersucht. Charakteristische Chromosomenanomalien, die häufig bei einem bestimmten Tumortyp auftreten, werden mit der neoplastischen Transformation assoziiert: Sie gelten als primäre Anomalien. Sekundäre Anomalien treten beim Fortschreiten der Erkrankung auf, wenn das Genom zunehmend instabil wird. Sie können zur Progression des Tumors beitragen.
Was kann die Tumorzytogenetik leisten?

Die zytogenetische Untersuchung von peripherem Blut und Knochenmark gehört heute zur Standarddiagnostik maligner hämatologischer Erkrankungen. Sie umfasst die klassische Chromosomenanalyse zusammen mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung. Die zytogenetische Analyse leistet einen wichtigen Beitrag, die Verdachtsdiagnose, die Prognoseabschätzung, die Therapie-Optionen zu sichern und zu spezifizieren. Außerdem dient sie zur Kontrolle des Krankheitsverlaufs. Die Identifizierung spezifischer, genetischer Marker des malignen Zellklons kann außerdem dazu herangezogen werden, den Therapie-Verlauf zu überwachen.