Knochen- und Skeletterkrankungen

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Bei einem Hypermobilitätssyndrom handelt es sich um eine ungewöhnlich starke artikuläre Hypermobilität bzw. Bandlaxität.

Vor dem Hintergrund der altersabhängigen und überwiegend weiblichen Prävalenz von mehr als 3 % und bei Kindern von rund 20% werden im klinischen Alltag die pathologische Begleit- und Folgezustände des Hypermobilitätssyndroms vermutlich unterschätzt.

Durch die Instabilität der Stützgewebe und der Anfälligkeit der Gelenkstrukturen bei größeren Belastungen kann es zu starken Schmerzen kommen, die sich gegen Ende des Tages verschlimmern, da die kumulierte Belastung des Gelenkes hier maximal ist. Bei sportlicher Betätigung treten die Schmerzen besonders häufig auf.

Der Diagnose einer systematisierten Hypermobilität liegt ein positiver Beighton-Score zugrunde, einem sehr sensiblen Scoring-System. Er wird folgendermaßen ermittelt:

    Rumpfbeuge mit gestreckten Knien: Handflächen auf dem Boden? -> = 1 Punkt

    Ellenbogen Überstreckung > 10° -> je Seite 1 Punkt

    Kniegelenk Überstreckung > 10° -> je Seite 1 Punkt

    Daumen seitlich zum Unterarm überstrecken -> je Seite 1 Punkt

    Kleinen Finger um 90° überstrecken -> je Seite 1 Punkt

Die maximale Punktzahl beträgt 9 Punkte, es gilt:

    Kinder: 5-9 Punkte

    Erwachsene ≤ 50 J.: 4-9 Punkte

Altersabhängig verringert sich im Allgemeinen die Beweglichkeit, weshalb dann bereits ein Beighton-Testergebnis ab 3 Punkten für eine Hypermobilität spricht:

    Erwachsene > 50 J.: 3-9 Punkte

Die Ursachen des Hypermobilitätssyndroms sind Gegenstand aktueller Forschung. Da es oft familiär gehäuft auftritt und starke Überlappungen mit dem hypermobilen Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS III) bestehen, liegt dem Hypermobilitätssyndrom vermutlich eine autosomal-dominant vererbte, gestörte Biosynthese einzelner Kollagentypen zugrunde (u.a. COL3A1, COL5A1). Jedoch ist auch im Rahmen des Marfan-Syndroms (MFS) eine Hypermobilität der Gelenke typisch (u.a. FBN1). Darüber hinaus sind im Gen-Panel weitere Kandidatengene eingeschlossen, deren zugrunde liegendes Krankheitsbild häufig als Begleitsymptom eine Überstreckbarkeit der Gelenke im Allgemeinen oder der Hand/Fingergelenke aufweist.

ICD10-Code: M35.7[GJ2]

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Dentinogenesis Amelogenesis imperfecta

Die Dentinogenesis imperfecta ist ebenso wie die Amelogenesis imperfecta eine autosomal-dominante genetische Erkrankung.

Die Inzidenz der Dentinogenesis imperfecta beträgt ca. 1: 8.000. Nach Shields et al. (1973) werden drei Gruppen unterschieden: Typ I, als Teilerkrankung einer Osteogenesis imperfecta; Typ II, hereditär opaleszierendes Dentin; Typ III, Brandywine-Typ (Schalenzähne).

Der klinische Ausprägungsgrad der Symptome variiert zwischen den einzelnen Typen, aber auch innerhalb einer Familie bei gleicher genetischer Ursache. Wesentliches Kennzeichen der Erkrankung ist eine Dysplasie des Dentins, wobei Betroffene Milchzähne gelb bis bernsteinfarben erscheinen während die bleibenden Zähne eine bläulich-graue Färbung aufweisen und transparent erscheinen.

Da ein Defekt der Zahnschmelz-Dentin-Verbindung (Dentin-Enamel junction, DEJ) vorliegt, neigen die Zähne zur schnellen Abnutzung bzw. Abrasion.

Im Gegensatz zur Amelogenesis imperfecta, bei der therapeutisch der Einsatz von Kronen möglich ist, finden sich bei der Dentindysplasie häufig fehlende oder nur rudimentär ausgebildete Wurzeln. Die Zähne können hochgradig beweglich sein und luxieren schon bei einem geringen Trauma. Dies führt oft im frühen Erwachsenenalter zum Zahnverlust.

Als Ursache für die DI Typ II und III wurde das DSPP-Gen (dentin sialophosphoprotein) identifiziert. Neben dem DSSP-Gen sind bei der Dentinogenesis imperfecta Typ I (DGI-I) Gene betroffen, welche auch bei der Osteogenesis imperfecta eine Rolle spielen (COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10, SERPINH1).

Die Amelogenesis imperfecta, auch angeborene Zahnschmelzhypoplasie genannt, ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer Störung der Zahnschmelzbildung kommt. Hierbei werden die vorherrschenden klinischen Präsentationen Schmelzhypoplasie –korrekt mineralisierter, aber unzureichend dicker Schmelz – und die Schmelzhypomineralisation unterschieden.

Der Zahnschmelz ist ein hoch mineralisiertes Gewebe, in dem mehr als 95 % des Volumens in Form von Hydroxylapatit-Kristallen vorliegen, deren Menge und Struktur im Zahn durch Proteine reguliert wird. Liegt eine Fehlfunktion der relevanten Proteine während der Odontogenese vor, kommt es zur Ausprägung der Erkrankung. In der Hauptsache sind vier Proteine Ameloblastin, Enamelin, Tuftelin und Amelogenin beteiligt.

In den meisten Fällen ist das ENAM-Gen betroffen und die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. Bei der rezessiv vererbten Amelogenesis imperfecta können das ENAM- oder das MMP20-Gen betroffen sein.

Die Gene AMELX, ENAM, MMP20 und KLK-4 sind bei der Entwicklung der Zahnanlagen beteiligt und sind für den Korrekten Aufbau des Schmelzes essenziell. Bei Ausfall der entsprechenden Proteine kann ein abnorm weicher Zahnschmelz resultieren, der eine gelbliche bis grau-braune Verfärbung der Zähne und eine deutlich erhöhte Kariesbildung und Temperaturempfindlichkeit verursacht.

Die Erkrankung tritt am häufigsten in Nordschweden auf (1:718), eher selten in den USA (1:16.000).

ICD-10: K00.5

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Distale Arthrogryposen

Der Begriff Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) beschreibt multiple, nichtprogressive, kongenitale Kontrakturen in verschiedenen Körperregionen, teils unter komplexer Organ- und Gehirnbeteiligung. Der Begriff Arthrogrypose ist keine spezifische Diagnose, sondern steht für das Zustandsbild, unter dem ca. 300 Krankheitsbilder zusammengefasst werden.

Etwa 10-35% aller AMC-Patienten leiden an einer distalen Arthrogrypose (DA). Bei den distalen Arthrogryposen handelt es sich vorwiegend um angeborene, nicht progressive Myopathien, die gefäustelte Handstellung, Kontrakturen des Knöchel-Fuß-Komplexes sowie Gaumenspalten, Blepharoptose und abnormale Wirbelsäulenverkrümmungen umfasst. Häufig sprechen Kontrakturen günstig auf physiotherapeuthische Interventionen an. Abzugrenzen sind nicht genetisch bedingte multiple kongenitale Kontrakturen, welche aufgrund einer intrauterinen Bewegungsarmut des Feten (fetal akinesia) auftreten. Differenzialdiagnostisch sind andere neuromuskuläre Grunderkrankungen mit distal betonter AMC als Nebenbefund zu berücksichtigen. Zu diesen zählen die kongenitale myotone Dystrophie (OMIM #160900), infantil-letale X-chromosomale spinale Muskelatrophie (OMIM #301830) und X- Chromosomale zentronukläre Myopathie (OMIM #310400).

Distale Arthrogryposen folgen einem autosomal-dominantem, selten auch X-chromosomalen Erbgang oder treten sporadisch auf. Ein offensichtlicher Zusammenhang mit dem Geschlecht, der Ethnie oder geografischer Herkunft und Umwelt- und Elternfaktoren mit der Pathogenese besteht nicht.

ICD10 Q68.8

Quellen:  R. Heller,  K. Hoffmann Genetische Diagnostik und Beratung bei Arthrogryposis  medgen 2013 · 25:358–364 DOI 10.1007/s11825-013-0411-y

Darshini Desai et al. Distal Arthrogryposis and Lethal Congenital Contracture Syndrome – An Overview 2020 PMID: 32670090

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Extremitätenfehlbildungen

Angeborene Anomalien der Extremitäten beruhen in ca. 20% der Fälle auf monogenetischen Faktoren und in ca. 10% der Fälle auf Chromosomenanomalien. Nicht-genetische Ursachen können bspw. Infektionen während der Schwangerschaft, amniotische Abschnürungen oder Medikamenteneinnahme durch die Mutter sein.

Durch das Panel sind angeborene Fehlbildungen an den langen Röhrenknochen von Armen und/oder Beinen abgedeckt, welche eine Verkürzung oder das Fehlen von Knochen , komplexe Reduktionsfehlbildungen oder Gelenksfusionen beinhalten. Herauszustellen sind radiale und ulnare Defekte (Radius-Aplasie (ICD10 Q71.4)) und insbesondere Veränderungen an Händen und Füßen (Syndaktylie (ICD10 Q70.-), Polydaktylie (ICD10Q69.-), Spalthand + -fuß (ICD10 Q76.6). Liegt eine genetische Ursache zugrunde, treten diese Fehlbildungen nur in seltenen Ausnahmefällen einseitig auf. Extremitätenfehlbildungen sind meist isolierte Störungen, d.h. in der Regel bestehen keine weiteren Organfehlbildungen oder geistige Defizite.

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Unter Großwuchs wird eine Körpergröße normalisiert nach Alter, Geschlecht und Population jenseits des 97. Perzentils oder mehr als 2 SD über der Durchschnittsgröße definiert. Der Hochwuchs ist hierbei von partiellem Riesenwuchs und Überwuchssyndromen wie dem Klippel-Trenaunay-Syndrom, Halbseitenriesenwuchs, Elephantiasis abzugrenzen.

Die häufigste Ursache für Großwuchs stellen konstitutionelle oder familiär bedingte Wachstumsvarianten. Überernährung und Fettleibigkeit können auch übermäßiges Wachstum verursachen.

Pathologische Ursachen für Hochwuchs sind unter anderem endokrine Störungen wie übermäßige Wachstumshormonsekretion, Schilddrüsenüberfunktion, vorzeitige Pubertät und Lipodystrophie, Chromosomenaberrationen wie Trisomie X (47, XXX weiblich), Klinefelter-Syndrom (47, XXY), XYY-Syndrom (47, XYY-Männer) und Fragiles-X-Syndrom sowie Syndrome und Stoffwechselstörungen wie Marfan-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Sotos-Syndrom und Homocystinurie. Bei Kindern kann eine wachstumsreduzierende Behandlung erforderlich sein, wenn die zu erwartende Erwachsenengröße nicht akzeptabel ist.

Bei begründetem Verdacht einer pathologischen Ursache des Großwuchses sollte neben einer humangenetischen Abklärung und Chromosomenanalyse auch eine endokrinologische Diagnostik erfolgen.

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idiopathischer Kleinwuchs (ISS)

Die individuelle maximale Körpergröße ist zum überwiegenden Teil genetisch beeinflusst und hat in den meisten Fällen keinen Krankheitswert. Ein Kleinwuchs liegt vor, wenn die Körpergröße unterhalb der 3. Perzentile der Norm liegt. Per Definition sind somit 3% der Bevölkerung kleinwüchsig, die möglichen Ursachen dafür äußerst vielfältig. Störungen im Längenwachstum sind einer der häufigsten endokrinologischen Vorstellungsgründe bei Kindern und Jugendlichen, wenn entwicklungsbedingt erwartbare Wachstumsschübe im Kleinkindalter und der Pubertät ausbleiben. Klinisch werden Kleinwuchsformen, bei denen die Wachstumsstörung isoliert besteht, und syndromale Formen, bei denen neben dem Kleinwuchs weitere Auffälligkeiten bestehen, unterschieden.

Ein Kleinwuchs kann mit einer Verschiebung der normalen Körperproportionen einhergehen (dysproportionierter Kleinwuchs), bereits intrauterin (primordialer Kleinwuchs) oder bei Geburt vorliegen oder später durch zu langsames oder zu früh endendes Wachstum entstehen. 

Kleinwuchs kann auf hormonelle Störungen zurückgeführt werden. Die GH­IGF­1­Achse stellt hierbei eine zentrale Schaltstelle für die Wachstumsregulation dar. Genetische Störungen entlang dieser Achse können sich klinisch unter anderem als Wachstumshormonmangel, Wachstumshormon­Resistenz und einen Mangel an IGF1 Wachstumsfaktor oder IGF­1­Resistenz manifestieren.

Parakrine Faktoren, für die beispielhaft FGF und CNP dienen sollen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Chondrozytenproliferation und -differenzierung. Die am besten beschriebenen Beispiele sind hier die Hypochondroplasie (HCH) und die Achondroplasie (ACH), eine der häufigsten Formen von Kleinwuchs, bei der das Wachstum der Arme und Beine stark eingeschränkt ist. Aktivierende Veränderungen führen zu einer erhöhten Aktivität des FGFR3-Gens was zum frühzeitigen Schluss der Wachstumsfugen führt, wodurch vor allem das Wachstum der langen Röhrenknochen beeinträchtigt wird. Das klinische Bild kann je nach Konstellation mild bis neonatal letal sein.

Dass das C­Typ­natriuretische Peptid CNP wirkt über den spezifischen Rezeptor NPR2 (natriuretischer Peptidrezeptor). Aktivierende Veränderungen im NPR2-Gen führt zu Großwuchs, Loss-of-function-Veränderungen sind für die Ausbildung der rezessiven akromesomelen Dysplasie Typ Maroteaux (AMDM) mit besonders starkem Kleinwuchs mit Verkürzung der mittleren und distalen Extremitätensegmente verantwortlich.

Veränderungen im Transkriptionsfaktor SHOX (short stature homeobox), welcher in der pseudoautosomalen Region in Xp22.3 kodiert vorliegt, werden bei Kleinwuchs relativ häufig beobachtet. Je nach Mutationstyp und Zygotie kommt ist die Bandbreite klinischer Symptome groß. Biallelische Loss­of­function­Veränderungen in SHOX führen zur mesomelen Dysplasie Typ Langer (MDL), während heterozygote Träger Léri-Weill-Dyschondrosteose (LWD) aufweisen oder sich klinisch als idiopathischen Kleinwuchs darstellen.

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Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels Hypophosphatämische Rachitis inkl. Vitamin-D-abhängige Rachitis und Hypophosphatasie

Skelett und Niere sind im Zusammenspiel mit der Nebenschilddrüse die zentralen Organe für die Regulation von Kalzium und Phosphat. Zu hohe Spiegel können zu pathologischen Verkalkungen, v.a. der Nieren, führen. Zu niedrige Spiegel führen hingegen zu Mineralisierungsstörungen (Rachitis, Osteomalazie), bzw. im Falle des Kalziums zu muskulären und neurologischen Symptomen. Das Panel umfasst sämtliche seltenen Formen der Rachitis und Hypophosphatämie.

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Kraniosynostosen

Kraniosynostosen (Häufigkeit 1:2000 – 1:2500) bezeichnen die frühzeitige Verknöcherung und damit verbunden den vorzeitigen Verschluss einer oder mehrerer Schädelnähte, häufig schon vor der Geburt. Je nachdem welche Schädelnaht/-nähte hierbei betroffen sind, kommt es zur Ausprägung charakteristischer Kopfverformungen. Kraniosynostosen werden zum Großteil autosomal dominant vererbt und treten weitestgehend isoliert auf (etwa 85%), können jedoch auch Teil eines Syndroms sein (etwa 15%), hier ist neben dem Hirnschädel oft auch der Gesichtsschädel deformiert. Ursächlich im Zusammenhang mit Syndromen sind am häufigsten Varianten in FGFR1, FGFR2 oder FGFR3. Bei isolierten Formen finden sich zumeist Varianten in TCF12, selten auch in TWIST1 oder anderen Genen. Oftmals sind Kraniosynostosen lediglich ein kosmetisches Problem, sie können jedoch auch zu einem erhöhten intrakraniellen Druck und damit verbunden zu Übelkeit, Erbrechen, Schädigungen der Sehnervenfasern oder des Gehörs sowie Entwicklungsverzögerungen führen.

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Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrome

Alle Subtypen der Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrome zeichnen sich durch stark verkürzte Rippen bedingten schmalem Thorax, Skelettfehlbildungen und (meist präaxialer) Polydaktylie aus. Je nach Typ sind unterschiedliche Fehlbildungen und Anomalien möglich. Das Spektrum umfasst Kleinwuchs, Fehlbildungen des Urogenitaltraktes, Herzfehler, , Nephronophthise,  Retinopathie, eine flache Nase, ein gewölbter Schädel und auch eine laterale Lippenspalte. Eine Einteilung nach rein radiologischen Kriterien wurde zugunsten einer genaueren molekulargenetischen Charakterisierung teils revidiert. Die klinische Überschneidung insbesondere mit den Nierenerkrankungen rührt von dem gemeinsam betroffenen Zellorganell, dem primären Zilium her. Das primäre Zilium spielt eine wichtige Rolle während der Organentwicklung und Organorientierung ist an der Übertragung äußerer mechanischer und chemischer Signale ins Zellinnere beteiligt und koordiniert eine Reihe von Signaltransduktionswegen der Skelettentwicklung.

Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrome sind in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Mehr als 20 Gene sind bislang mit der Erkrankung in Zusammenhang gebracht worden.

ICD10 Q77.2

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Die metaphysäre Dysplasie stellt eine Gruppe angeborener Skeletterkrankungen mit überwiegend die Metaphysen betreffenden Veränderungen dar. Teilweise synonym wird im englischen Sprachraum der Begriff Pyle-Syndrom verwendet. Die angeborene Wachstumsstörung betrifft die langen Röhrenknochen in den Armen und Beinen, einhergehend mit mildem Kleinwuchs und ungewöhnlich breiten Metaphysen, bedingt durch eine Vergrößerung des trabekulären Anteils der Metaphysen zu Ungunsten der Kortikalis. Dies kann eine erhöhte Frakturneigung zur Folge haben. Eine Fehlstellung der Kniegelenke (genu valgum) aufgrund der Knochenanomalie in den Beinen ist bei betroffenen Personen häufig. Auch verbreiterte Schlüsselbeine, Rippen oder Fingerknochen und Händen können auftreten. Zahnprobleme sind ebenfalls häufig, einschließlich verzögerter Eruption bleibender Zähne und Zahnfehlstellungen.

Die häufigste Form, die mit pathogenen Veränderungen des Typ X-Kollagens verbunden ist, ist der autosomal dominante Metaphysäre Chondrodysplasie vom Schmid-Typ.

Die ebenfalls autosomal dominante metaphysäre Chondrodysplasie vom Jansen-Typ geht mit schwerer Mikromelie einer und ist auf Veränderungen im PTHR1-Gen zurückzuführen.

Die Pyle-Krankheit als Unterform der metaphysären Dysplasie wird autosomal rezessiv verebt.

ICD10 Q78.5

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Multiple epiphysäre Dysplasie

Die Multiplen epiphysären Dysplasien (auch MED/EMDs) umfasst ein Spektrum von Skelettstörungen, gekennzeichnet durch präarthrotische Veränderungen im Bereich der Epiphysen, insbesondere des proximalen Femurs. Betroffenen Patienten sind in frühester Kindheit meist asymptomatisch und entwickeln häufig zuerst Gelenkschmerzen, verursacht durch rezidivierende Osteochondritis und frühe Arthrose. Klinisch wird diese heterogene Gruppe in schwere (Typ Fairbank) und eine mildere Verlaufsformen(Typ Ribbing) unterschieden, aufgrund der genetischen Ursache lassen sich 6 Formen (MED/EDM 1-6) unterteilen:

• EDM1, COMP-Gen

• EDM2, COL9A2-Gen

• EDM3, COL9A3-Gen

• EDM4, SLC26A2-Gen

• EDM5, MATN3-Gen

• EDM6, COL9A1-Gen

Diese Gene kodieren Bestandteile der extrazellulären Matrix (ECM). COL9A1, COL9A2, COL9A3 kodieren für Kollagen Typ IX, ein Bestandteil des hyalinen Knorpels. Die normale Funktion des MATN3-Proteins ist zwar noch nicht vollständig verstanden, der aktuelle Forschungsstand deutet jedoch darauf hin, dass Matrilin-3 eine Rolle bei der Organisation von Kollagen und anderen Knorpelproteinen spielen kann.

Die häufigste rezessive Form wird durch biallelische Veränderungen im DTDST- Gen (SLC26A2) verursacht. Folge ist eine diastrophische Dysplasie. SLC26A2 kodiert für einen Sulfat -Transporter, der für die Sulfatierung von Proteoglykanen und die Matrixorganisation wichtig ist. COMP kodiert für ein nicht kollagenes extrazelluläres Matrixprotein, das den Aufbau von Kollagenen katalysiert und die Bildung gut definierter Fibrillen fördert.

Die Häufigkeit der Erkrankung liegt bei etwa 1 zu 20.000, die Vererbung erfolgt je nach ursächlichem Gen autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant.

Der Verlauf einer multiplen epiphysären Dysplasie ist von der genetischen Ursache, dem Zeitpunkt der Diagnose und der Therapierbarkeit abhängig. Die symptomatische Behandlung zielt auf Schmerzlinderung, Physiotherapie und orthopädischen Maßnahmen (Osteotomie des Beckens oder des Collum femoris, Behandlung eines Genu Varum oder Genu Valgum, Hüftersatz) ab.

ICD10: Q78.8

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Oligodontie

Die Zahnentwicklung ist genetisch determiniert, wird aber auch von anderen Faktoren wie Viruserkrankungen während der Schwangerschaft, Stoffwechselstörungen, Entwicklungsstörungen und Umweltfaktoren beeinflusst. Eine Hypodontie im Milchgebiss zählt zu den sehr seltenen Störungen (unter 1 Prozent). Das Fehlen permanenter Zähne jedoch gehört zu einer der häufigsten dentalen Anomalien. Bei der Zahnagenesie können ein Zahn, mehrere Zähne oder auch ganze Zahngruppen nicht angelegt (mehr als sechs Zähne) sein. Auch ein vollständiges Fehlen von Zähnen ist möglich. Sie tritt allerdings äußerst selten auf und wird als Anodontie bezeichnet. Unter Hypodontie (Zahnunterzahl) versteht man das Fehlen von bis zu 5 Zähnen. Klinische Merkmale der Oligodontie sind 6 oder mehr fehlende Zähne, reduzierte Höhe des maxillären und mandibulären Alveolarknochens und eine verringerte Höhe der unteren Gesichtshälfte. Weitere Zeichen sind veränderte Zahnmorphologie und Probleme bei der Zahnentwicklung, dem Zahndurchbruch und dem Zahnwechsel.

Unterschieden wird zwischen der echten und der unechten Hypodontie. Die echte Hypodontie wird in der Regel vererbt bei entsprechend positiver Familienanamnese.  Eine Zahnagenesie kann isoliert aber auch als Begleitsymptom einer syndromalen Störung auftreten, dazu gehören zum Beispiel Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, das Down-Syndrom oder eine Rötelninfektion in der Schwangerschaft.

Bei der unechten Hypodontie (Hypodontia spuria) besteht eine Zahnretention bei vorhandener Anlage. Dafür kommen unter anderem frühzeitiger unfallbedingter Zahnverlust, eine ektodermale Dysplasie, eine intensive Röntgen- oder Radium-Strahlentherapie oder Knochenmarksentzündungen als Ursache in Betracht.

Die Nichtausbildung von Zähnen in Ober- und Unterkiefer stellt nicht nur eine ästhetische Beeinträchtigung dar, sondern verursacht unnatürliche Belastungen und Bisssenkung im Unterkiefer und damit auch zu einer CMD (Craniomandibuläre Dysfunktion) mit Schmerzen im Kiefer, Nacken und Kopf. Zudem resultiert ein reduziertes Knochenangebot aus dem ausbleibenden Wachstumsreiz, der üblicherweise mit dem Durchbruch des bleibenden Zahns verbunden ist. Patienten können bei geeigneter Zahnbehandlung ein normales Gebiss erreichen. Grundlage für eine optimale Betreuung und Therapie auf lange Sicht ist eine molekulargenetische Diagnosesicherung. Der Einfluss genetischer Faktoren auf die Regulation des Zahnaufbau sowie der Zahnanlagen sind mittlerweile gut erforscht. Aufgrund der genetischen Heterogenität erfolgt eine Diagnostik im Rahmen einer Multi-Gen-Panel-Analyse.

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Erkrankungen mit erhöhter Knochenmineraldichte beinhalten die autosomal rezessiven und dominanten Formen der Osteopetrose, Osteopoikilose, Sklerosteose, Pyknodysostose und andere Formen von Hyperostose und Osteosklerose. Generell können Erkrankungen durch Fehlfunktion der Osteoklasten (klassische Osteopetrose) von solchen mit Überfunktion der Osteoblasten (Hyperostosen) unterschieden werden. Die Osteopetrosen führen meist zu einer erhöhten Frakturanfälligkeit, während die Hyperostosen mit einem mechanisch stabilen Knochen einhergehen.

ICD-10 Code: Q78.-

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Erkrankungen mit erniedrigter Knochenmineraldichte sind mit erhöhter Frakturanfälligkeit verbunden. Sie reichen von schweren Formen der Osteogenesis imperfecta über die Hypophosphatasie bis zur frühmanifesten Osteoporose. Es werden Formen mit hohem und niedrigem Knochenstoffwechsel unterschieden und solche, die primär die extrazelluläre Matrix des Knochengewebes betreffen, während andere mehr die Differenzierung von Osteoblasten beeinträchtigen.

ICD-10 Code: Q78.-

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Indikation Spondylometaphysäre Dysplasie und Spondylo-epi-(meta)- physäre Dysplasie

Die spondyloepiphysäre, die metaphysäre und die spondylometaphysäre Dysplasie (SMD) bezeichnet eine Gruppe von vererbbaren Störungen der Wirbelkörperentwicklung („spondylo“) und der Röhrenknochen an den Metaphysen. Die Erkrankungen werden im 2. Lebensjahr durch Gang- und Wachstumsstörungen auffällig.

Die Prävalenz wird auf etwa 1:100.000 geschätzt.

Allen Formen ist der dysproportionale Kleinwuchs mit kurzem Rumpf und verkürzten Extremitäten gemein. Platyspondylie (abgeflachte Wirbel) und ausgeprägte metaphysäre Läsionen an Hüfte und Knie führen häufig zu schweren Achsfehlstellungen der unteren Extremitäten, v. a. die kongenitale Coxa vara, Genua vara und Genua valga.

Die verschiedenen SMD-Formen unterscheiden sich in ihrer Pathophysiologie, im Erbgang, in ihrem klinischen und radiologischen Erscheinungsbild. Am häufigsten ist der autosomal-dominante Typ Kozlowski, der zu schwerer Kyphoskoliose führt. Ursächlich sind Veränderungen im TRPV4-Gen. Ebenso werden die als ‚corner fracture‘ („Eckbruch“ oder Sutcliffe-Typ) bezeichnete SMD-Form autosomal dominant vererbt. Neben weiteren selteneren Formen wie dem Algerischen oder Schmidt-Typ wurden auch moderate dominante, X-chromosomale und rezessive Formen beschrieben. Eine SMD kann gemeinsam mit anderen klinischen Symptomen auftreten, einschließlich Retinitis pigmentosa und Optikusatrophie, fazialen Dysmorphien und Dentinogenesis imperfecta.

ICD10 Q77.8

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Das Stickler-Syndrom – auch Arthro-Ophthalmopathie –gehört zu einer Gruppe von genetischen Bindegewebserkrankungen, die das Kollagen betreffen.

Für das Stickler-Syndrom typisch sind okuläre Symptome, insbesondere gekennzeichnet durch hochgradige Myopie mit Beginn vor dem 10. Lebensjahr, juveniler Katarakt, Linsenluxation, chronische Uveitis, Strabismus oder Netzhautablösung.

Zur weiteren Symptomatik können variabel ausgeprägte Hörstörungen, Gaumenspalten oder hoher Gaumen, Mittelgesichtshypoplasie, Pierre-Robin-Sequenz, Wirbelsäulenveränderungen mit Rückenschmerzen ähnlich eines M.Bechterew, spondyloepiphysäre Dysplasie und Hypermobilität der Gelenke, sowie damit einhergehend, Gelenkbeschwerden ähnlich einer Osteoarthritis, zählen.

Der Vererbungsweg ist sowohl autosomal dominant (COL2A1, COL11A1, COL11A2) als auch autosomal rezessiv (COL9A1, COL9A2). Diese Gene kodieren Bestandteile der Kollagen II und XI-Fasern, welche systemisch beim Aufbau der extrazellulären Matrix von Bedeutung sind und damit die Bandbreite der Organbeteiligung erklärt. Am Häufigsten finden sich ursächliche Veränderungen in COL2A1, gefolgt von COL11A1. Patienten mit Störungen des COL11A1-Gen leiden unter einer ausgeprägteren Schwerhörigkeit als Betroffene mit Veränderungen in COL2A1. COL11A2 Veränderungen gehen ohne okuläre Symptome einher.

Typ IX-Kollagen ist bilden selbst keine Triple-Helix-Fibrillen, sondern binden an den Oberflächen bereits bestehender Fibrillen. Im Gegensatz zu den dominanten Formen müssen bei COL9A1 und COL9A2 beide Allele betroffen sein (rezessiver Erbgang). Veränderungen in COL9A1 und COL9A3 finden sich nur sehr selten.

ICD10: Q87.8

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