Nierenerkrankung

Ähnlich der IgA-Nephropathie kommt das Syndrom der dünnen Basalmembran (TBMN), früher auch als benigne familiäre Hämaturie bezeichnet, mit ca. 1% in der Bevölkerung relativ häufig vor. TBMN wird autosomal-dominant vererbt, bei etwa 40% der Patienten mit dünnen Basalmembranen finden sich Mutationen in den Genen COL4A3, COl4A4 oder COL4A5. TBMN Patienten gelten als Anlageträger der autosomal-rezessiven Form eines Alport-Syndroms. Die Prognose gilt im Allgemeinen als gut, häufig hat sie jedoch keinen benignen Verlauf, daher werden teils auch heterozygote Patienten unter der Diagnose „Alport Syndrom“ zusammengefasst. Partner mit Kinderwunsch die an TBMN leiden und heterozygote Träger einer COL4A3 oder COL4A4-Variante sind, haben daher formalgenetisch ein Risiko von 25% für Nachkommen mit Alport-Syndrom.

Sowohl TBMN als auch das Alport-Syndrom sind hereditäre Nephropathien, die sich initial als glomeruläre Hämaturie manifestieren und klinisch zunächst schwer zu diskriminieren sind. Sie zeigen jedoch einen sehr unterschiedlichen Verlauf.

Bei beiden Entitäten kommt der Nierenbiopsie zur Unterscheidung der beiden Entitäten eine besondere Bedeutung zu, vorausgesetzt, es wird eine elektronenmikroskopische Untersuchung durchgeführt.

Das Alport Syndrom ist durch glomeruläre Hämaturie und progressive Proteinurie gekennzeichnet und führt X-chromosomal hemizygot oder autosomal homozygot immer zum terminalen Nierenversagen. Es sind zusätzlich extrarenale Symptome (Innenohrschwerhörigkeit, Augenveränderungen) möglich. Wie die TBMN auch sind Veränderungen in den Genen COL4A3 und COL4A4 (autosomal-rezessiver und autosomal-dominanter Erbgang) sowie COL4A5 (X-chromosomaler Erbgang) ursächlich.

Hereditäre Nierenerkrankungen, vor allem solche mit adultem Beginn, gelten grundsätzlich als selten. Mit Ausnahme der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung („chronic kidney disease“, CKD) sind diese aus verschiedenen Gründen unterdiagnostiziert. Neben der CKD bildet die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankungen (ADTKD) die wohl größte heterogene Gruppe von hereditären Nierenerkrankung des Erwachsenenalters. Differentialdiagnostisch kommt aufgrund der starken Überschneidungen die Nephronophthise infrage. Diese ist autosomal-rezessiv und verursacht ein Nierenversagen in der Kindheit, während die ADTKD autosomal dominant ist und ein Nierenversagen im Alter von 30 bis 50 verursacht. Die ADTKD ist selten, betrifft aber ca. 2–4 % aller Patienten mit CKD-Stadium G3–G5D. Typisch ist eine familiäre Häufung (autosomal-dominant vererbt) einer progredienten CKD mit blandem Sediment und fehlender Proteinurie. Hyperurikämie und Gicht sind häufig und können dem Auftreten einer signifikanten Niereninsuffizienz vorangehen.

Aufgrund der häufig nicht durchgeführten Nierenbiopsie aber auch aufgrund mangelhafter Differenzierungsmöglichkeit zwischen der ADTKD und potenziell vorliegenden anderen Krankheitsentitäten, führt aktuell nur die molekulargenetische Analyse zu einer sicheren Zuordnung der Erkrankung. Aktuell sind fünf Kandidatengene bekannt.

Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege werden unter dem Begriff CAKUT („Congenital abnormalities of the kidney and the unrinary tract“) zusammengefasst.

CAKUT umfasst ein breites Spektrum an strukturellen und funktionellen Malformationen der Niere und/oder ableitenden Harnwege, dass vom vesikoureteralem Reflux über Nierenhypoplasien, (zystischen) Nierendysplasien bis zur Nieren¬agenesie reicht.

Alle CAKUT-Phänotypen zusammengenommen stellen etwa 15-30% aller bereits pränatal festgestellten Fehlbildungen und sind in 40% die Hauptursache für chronisches Nierenversagen im Kindes- und Jugendalter. 

In der überwiegenden Zahl von Fällen tritt CAKUT sporadisch auf, in 15% familiär mit meist dominantem Vererbungsweg. Das kombinierte Auftreten verschiedener CAKUT-Phänotypen ist möglich, CAKUT kann isoliert oder im Kontext einer syndromalen Erkrankung auftreten, ist genetisch heterogen, da sowohl numerische Veränderungen und Mikrodeletionssyndrome als auch Mutationen in mehr als 50 Genen beschrieben wurden. Inkomplette Penetranz und variable Expressivität sind häufig. In ca. 65% der Fälle lässt sich keine genetische Ursache ermitteln.

Distale RTA
Die autosomal restriktive oder dominante distale renale tubuläre Azidose (AD/AR dRTA) ist eine vererbte Form der distalen renalen tubulären Azidose, die durch eine hyperchlorämische metabolische Azidose gekennzeichnet ist, die oft, aber nicht immer, mit Hypokaliämie einhergeht. Die Krankheit beginnt im Jugend- oder Erwachsenenalter und erste Manifestationen können Polyurie, Polydipsie, Muskelschwäche und Müdigkeit sein. Osteomalazie oder Osteopenie können aufgrund von Kalziumsalzverlust aus den Knochen auftreten. Hyperkalziurie, Nephrolithiasis und Nephrokalzinose können aus einer langfristigen chronischen metabolischen Azidose resultieren. Nierenversagen wurde nicht beschrieben.
AD-dRTA ist auf Mutationen im SLC4A1-Gen zurückzuführen, die einen pleiotropen Effekt zeigen, der zu zwei unterschiedlichen Phänotypen führt: dRTA oder Erythrozytendysmorphologien.
Die autosomal-rezessive distale renale tubuläre Azidose (AR-dRTA) tritt häufig im Säuglingsalter auf und ist mit Taubheit, Polyurie, Polydipsie, Schwäche und Müdigkeit verbunden. Gedeihstörung, Rachitis und Wachstumshemmung durch den Verlust von Kalziumsalzen aus den Knochen sind häufige Manifestationen der Erkrankung und können bei Erwachsenen zu fortschreitenden Knochenerkrankungen führen. Taubheit, typischerweise beidseitig, fortschreitend und nicht auf eine Alkalitherapie ansprechend, kann sehr früh oder später im Leben auftreten. Einige Patienten können asymptomatisch sein. Die rezessiv vererbte Form wird durch Veränderungen in ATP6V1B1- und ATP6V0A4 verursacht, welche die 2 Untereinheiten (B1- und a4-Untereinheit) der H+-ATPase-Protonenpumpe bilden. Heterozygote Träger einer Variante in diesen Genen haben vermutlich ein erhöhtes Risiko für eine Nephrolithiasis bzw. Nephrokalzinose.

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich, Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

Genetisch bedingte Hypertonie und Hyperaldosteronismus
Bluthochdruck gilt als häufige Erkrankung, unter der weltweit mehr als eine Milliarde Menschen leiden. Als einer der Hauptrisikofaktoren für Mortalität trägt Bluthochdruck jährlich zu mehr als neun Millionen Todesfällen weltweit bei und betrifft in der deutschen Bevölkerung etwa jeden dritten Menschen. Bluthochdruck stellt weltweit auch den zweithäufigsten Grund einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz dar.
Neben Umweltfaktoren liegen dem Bluthochdruck genetische Mechanismen zugrunde: 50–60 % der Variabilität des Langzeitblutdrucks sind durch multigenetische Faktoren bestimmt. Monogenetische Formen der Hypertonie, welche durch eine singuläre Mutation eines Gens verursacht sind, zählen jedoch zu den seltenen Erkrankungen. Die meisten dieser Gene betreffen entweder die Produktion oder Wirkung von Aldosteron oder die Salzresorption in der Niere. Einige Gene stehen im Zusammenhang mit Bluthochdruck, weil sie die Entstehung hormonproduzierender Tumore der Nebenniere begünstigen. Mutationen in solchen Genen können bereits bei Kindern und Jugendlichen zu einem Bluthochdruck führen, manifestieren sich aber oft erst im Erwachsenenalter. Grad der Hypertonie oder Elektrolytverschiebung kann innerhalb der Familie erheblich schwanken. Dies hat einerseits mit Umweltfaktoren wir Salzzufuhr, Nikotin- Alkoholkonsum, Übergewicht und Diabetes zu tun, der genetische Hintergrund spielt jedoch auch bei monogenen Formen eine Phänotyp-modifizierende Rolle.
Zu den monogenen Ursachen zählen z.B. das Liddle-Syndrom (Gain-of-function-Mutation am ENaC Transporter), die familiäre hyperkaliämische Hypertonie (Pseudohypoaldosteronismus Typ II, Gordon-Syndrom) mit Veränderungen an den Genen WNK1 und WNK4.
Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ I (FH1, OMIM #103900) stellt die häufigste hereditäre Hypertonie dar. Ursächlich ist hierbei eine Fusion der benachbarten homologen Gene CYP11B1 und CYP11B2. Die Fusion der ACTH-responsiven 5′-Regionen des CYP11B1-Gens mit der Aldosteronsynthasedomäne des CYP11B2-Gens kommt es zur pathologischen, ACTH-abhängigen und AT-II-entkoppelten Produktion von Aldosteron in der adrenalen Zona fasciculata.

Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ II (FH2, OMIM #605635) wird durch Gain-of-function Varianten in CLCN2, der Typ III des familiären Hyperaldosteronismus (FH3, OMIM #613677) durch Gain-of-function-Mutationen in KCNJ5 verursacht.

Der „Apparent Mineralocorticoid Excess (AME)“ stellt eine autosomal rezessive Erkrankung dar, welche durch Veränderungen im 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (HSD11B2) bedingt ist. HSD11B2 in großen Mengen in der Niere, vor allem im Sammelrohr, und im Kolon exprimiert und lokalisiert am Mineralokortikoidrezeptor (MR). HSD11B2 die Umwandlung von Kortisol zum biologisch inaktiven Kortison, was vor allem in Nierentubuluszellen wichtig ist, da es die Ankopplung des in deutlich höherer Konzentration zirkulierenden Kortisols am MR verhindert. Ein Defekt von HSD11B2 führt zu Bindung von Kortisol am MR zu dessen Aktivierung.

Veränderungen am Mineralokortikoidrezeptor selbst (NR3C2-Gen) führen zur sehr seltenen Hypertension Exacerbated by Pregnancy. Diese Form ist nicht auf Frauen beschränkt, manifestiert sich aber klassischerweise in der Schwangerschaft. Die Veränderung des MR führt zur unspezifischen Aktivierung durch andere Steroidhormone wie Kortisol, aber auch Progesteron. Die während der Schwangerschaft stark erhöhten Progesteronspiegel führen dann zur abnormen Blutdruckregulation.

Differentialdiagnostisch werden Gene in das Panel eingeschlossen, welche die Entstehung von Phäochromozytomen prädisponieren und über deren Katecholaminproduktion zur Blutdrucksteigerung beitragen.

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich, Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS, ICD-10 D59.3) durch die Trias Trias mikroangiopathische, hämolytische Anämie (MAHA), Thrombozytopenie und akute Nierenfunktionseinschränkung (acute kidney injury, AKI) gekennzeichnet und eine häufige Ursache des akuten, dialysepflichtigen Nierenversagens im Kindesalter.

Mit einer Inzidenz von 2: 1.000.000 liegt bei 5-10% der pädiatrischen Patienten ein Komplement-vermitteltes HUS vor, was 40-60% aller Patienten mit einem atypischen HUS ausmacht.

Pathophysiologisch kommt es primär zu einer genetisch bedingten oder erworbenen unkontrollierten und übermäßigen Aktivierung des alternativen Wegs der Komplementaktivierung. Charakteristisch sind familiär gehäufte Fälle und rekurrierende Verläufe.

Bei 60-70% der Patienten betreffen genetische Veränderungen der Komplementregulatoren Faktor H (FH), Faktor I (FI), Faktor B (FB), MCP (CD46), Thrombomodulin oder in Komponenten der C3-Konvertase oder Faktor B.

Bei der autoimmunen Form DEAP-HUS (etwa 3-6% der Fälle) liegen Autoantiköper gegen Faktor H vor. Hier sind häufig Deletionen oder Bildung von Hybridgenen der Genabschnitte, die für die Complement Factor H-related Proteins (CFHR) kodieren, ursächlich für die Erkrankung.

Eine genetische Untersuchung der Gene ist für die Sicherung der Diagnose zwar nicht erforderlich. Die verschiedenen aHUS-Formen unterscheiden sich in ihren klinischen Verläufen. Für die Beurteilung, Therapieentscheidung und bei Erwägung einer Verwandtenlebendspende nimmt die Kenntnis der genetischen Veränderungen daher einen wichtigen Stellenwert ein.

Das Meckel-Syndrom (MES), auch als Meckel-Gruber-Syndrom bekannt, zählt zu den primären Ziliopathien, bei denen eine Fehlfunktion der primären Zilien bzw. Basalkörper zu unterschiedlichen Entwicklungsstörungen führt. Zilien sind hochgradig evolutionär konservierte Zellfortsätze, die aus der Oberfläche jedes Zelltyps im Körper herausragen und sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im Erwachsenenleben als Mechano-, Chemo- und Osmosensoren eine wichtige Rolle spielen. Von besonderer Bedeutung sind Zilien für Nierenzellen und retinale Photorezeptoren.

Das Meckel-Gruber-Syndrom ist durch eine Reihe von Symptomen gekennzeichnet: okzipitale Enzephalozele, große polyzystische Nieren, Gallengangsdysplasie, Mikrophthalmie, Polydaktylie, Situs inversus, Leberzysten/Leberfibrose und pulmonale Hypoplasie. Die Inzidenz des Meckel-Gruber-Syndroms beträgt weltweit 1 pro 13.250-140.000 Lebendgeburten, während Personen finnischer Abstammung eine höhere Inzidenz dieser Krankheit aufweisen, 1 pro 9.000 Lebendgeburten. Die höchste Inzidenz wird von den Gujarati-Indianern berichtet, mit 1 betroffenen Geburt pro 1.300 (Trägerrate 1 in 18).

Zu den wichtigsten klinischen Merkmalen, die bei Patienten mit MES beobachtet werden, gehören:

Zystische Nieren (beobachtet bei 97,7% der betroffenen Patienten)

Polydaktylie (87,3%)

Enzephalozele (83,8%)

Fibrotische/zystische Veränderungen der Leber (bei 65,5% der Obduktion festgestellt)

Andere ZNS-Anomalien (51,4%)

orofaziale Spaltbildung (31,8%)

Wie die Nephronophthise wird auch das Meckel-Gruber-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt. Die Lebenserwartung von betroffenen Neugeborenen überschreitet nur selten 2 Wochen.

Die Nephronophthise (NPHP) ist eine autosomal rezessiv vererbte tubulointerstitielle Nierenerkrankung, die typischerweise innerhalb der ersten drei Lebensjahrzehnte zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (englisch „End-Stage-Renal-Disease“ ESRD) führt. Traditionell wurde diese Krankheit anhand klinischer und histologischer Merkmale gestellt. Mittlerweile sind mehr als 25 NPHP-Gene bekannt, deren Proteinprodukt fast alle in Zentrosomen und primären Zilien exprimiert werden. NPHP zählt daher zu den sogenannten Ziliopathien, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass extrarenale Manifestationen, die mit einem Ziliopathie-Syndrom einhergehen, in etwa 20% der Fälle auftreten.

Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Durch Nephronophthise sind bis zu 15 % der Fälle einer chronischen Nierenerkrankung mit Nierenversagen bei Kindern und jungen Erwachsenen (< 20 Jahre) bedingt. In Abhängigkeit vom durchschnittlichen Erkrankungsalter erfolgt die Einteilung der NPHP in eine infantile (mittleres Erkrankungsalter 1 Jahr), juvenile (mittleres Erkrankungsalter 13 Jahre) und adoleszente/adulte Form (mittleres Erkrankungsalter 19 Jahre). In ungefähr der Hälfte der Patienten kann keine genetische Ursache gefunden werden.

Das nephrotische Syndrom (NS) ist eine seltene glomeruläre Nierenerkrankung die durch eine massive Proteinurie und Hypoalbuminämie gekennzeichnet ist. Zusätzlich werden Ödeme und eine Hyperlipidämie beobachtet. Charakteristisch für das nephrotische Syndrom sind daher die Symptomkombination Wassereinlagerung mit Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Proteinurie, Anstieg der Fettwerte im Blut und eventuell erhöhte Infektanfälligkeit.
Bei sehr frühem Erkrankungsalter <1 Jahr liegen meist genetisch bedingte oder syndromale Störungen vor. Für ältere Kinder mit primärem NS ist die Ursache in ca. 80% das idiopathische nephrotische Syndrom (iNS). In wiederum 80% der Fälle ist das iNS assoziiert mit minimalen glomerulären Veränderungen (minimal change nephrotic syndrome, MCNS). Die Inzidenz des iNS liegt bei 1,8 pro 100.000 Kinder unter 16 Jahren. Die MCNS ist in der Regel steroidsensibel (SSNS), häufige Rezidive können aber den Verlauf verkomplizieren und eine langfristige immunsuppressive Therapie erforderlich machen.

In etwa 30-50% der steroidresistenten Fälle kann eine genetische Ursache nachgewiesen werden, bei familiären Fällen sogar in bis zu 97 % der Patienten. Das (erweiterte) Panel umfasst die Gene NPHS1, NPHS2, LAMB2 und WT1, in denen ein Großteil der ursächlichen Varianten gefunden werden. Weitere häufig betroffene Gene sind ACTN4, CD2AP, INF2, LMX1B, PAX2, TRPC6. Für das steroidsensible nephrotische Syndrom sind die Gene EMP2, KANK1 und KANK2 beschrieben.

Die Fokal sklerosierende Glomerulonephritis (synonym Fokal segmentale Glomerulosklerose Abk: FSGS) gehört zu den häufigsten glomerulären Erkrankung, die zum dialysepflichtigen Nierenversagen führen. Bei Erwachsenen in den USA stellt sie mit 35% den größten Anteil eines idiopathischen (oder primären) nephrotischen Syndroms. Bei Amerikanern schwarzer Hautfarbe liegt der Anteil bei 50 %. Die Erkrankung kann in der Jugendzeit aber auch im Erwachsenenalter auftreten. Feingeweblich zeichnet sich die FSGS durch Sklerose der Glomeruli (Glomerulosklerose) verursachten unterschiedlich stark ausgeprägten Verlust der Podozyten-Fortsätze der Nierenglomeruli aus. Durch defekte größen- als auch ladungsabhängige Ultrafiltrationsbarrieren ist eine Proteinurie in der Regel nichtselektiv und betrifft auch hochmolekulare Serumproteine (z. B. Immunglobuline) sowie Albumin.

Hereditäre Formen der FSGS zeichnen sich häufig durch eine steroidresistente FSGS aus, insbesondere wenn diese bei Kindern auftritt. Sowohl autosomal-dominante Erbgänge mit variabler Penetranz aber auch autosomal-rezessive Erbgänge sind beschrieben worden.

Der Nierentumor entsteht größtenteils sporadisch und wird durch Faktoren wie Rauchen, Bluthochdruck und Übergewicht begünstigt. Raucherinnen und Raucher erkranken doppelt so häufig an Nierenkrebs wie Nichtraucherinnen und Nichtraucher. Langzeitexposition gegenüber bestimmten Lösungsmitteln ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden.

Da auch familiäre Häufungen von Nierenzellkarzinomen wiederholt beschrieben worden sind (erst- oder zweitgradig Verwandte haben ein 2-4fach höhere Erkrankungsrisiko als die Normalbevölkerung) und in 1 % bis maximal 4 % aller Nierenkarzinome ursächliche Keimbahnmutationen nachweisen lassen, kann der Anteil eines hereditären Nierenkarzinoms mit etwa 4 % angegeben werden.

Genetisch bedingte Nierenzellkarzinome zeichnen sich durch ein früheres Erkrankungsalter im Vergleich zu Betroffenen ohne genetische Veranlagung aus. Genetische Ursachen für ein Nierenzellkarzinom wurden bislang in Genen gefunden, die insgesamt das Tumorprädisposition erhöhen, etwa das sehr seltene Von-Hippel-Lindau-Syndrom.

In OMIM sind mehrere Erkrankungen gelistet, die mit einer Risikoerhöhung für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen einhergehen:

Hippel-Lindau-Syndrom (VHL, OMIM #193300)

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD, OMIM#135150)

Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC, OMIM#150800)

Hereditäre Papilläre Nierenzellkarzinom (HPRCC, OMIM #605074)

Ernährungsbedingt hat die Inzidenz und Prävalenz von Steinerkrankungen in den letzten Jahren deutlich zugenommen, so dass von einer Volkskrankheit gesprochen werden kann.

Das durch Koliken entlang des gesamten Urogenitaltraktes gekennzeichnete Krankheitsbild verläuft oft jahrelang symptomlos. Einen wegweisenden Befund stellt die Hämaturie dar. Neben der symptomatischen Therapie mit Analgetika liegt der Fokus auf der Rezidivprophylaxe.

Eine möglichst frühzeitige und korrekte Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung kann schwerwiegende Folgen wie terminales Nierenversagen verhindern. Gerade bei Kindern sollte aufgrund des Rezidivrisikos eine zugrunde liegende metabolische Störung diagnostiziert und behandelt werden.

Im Vergleich zu Erwachsenen lassen sich bei Kindern in ca. 75 % der Fälle genetische oder anatomisch/infekt-assoziierte Ursachen identifizieren. Die genetisch bedingten Steinerkrankungen führen häufig zu Veränderungen in den Serum- und/oder Urinelektrolyten bzw. der Exkretion von prolithogenen Substanzen im Urin und sind biochemisch messbar.

Zu den genetischen Ursachen zählen

1. Hyperkalziurie (CYP24A1, SLC34A1 und SLC34A3)

2. Hyperoxalurie (GRHPR, HOGA1, AGXT),

3. Cystinurie (SLC3A1- und SLC7A9-Gen) sowie

4. Defekte im Purinmetabolismus: Hyperurikosurie und Hypourikosurie (HPRT- und APRT-Gen)

Eine Paneldiagnostik ist insbesondere bei sehr jungen Patienten oder bei Patienten mit bereits deutlich eingeschränkter Nierenfunktion hilfreich.