Muskuläre – Neuromuskuläre Erkrankungen
- Humangenetik & NGS
- Molekulargenetik
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Material
EDTA-Blut 2 mL oder isolierte DNA -
Methode
Sequence capture,Sequencing-by synthesis -
Dauer
6-8 Wochen -
Akkreditiert
Ja -
Allgemeines
Ansprechpartner:
Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen
Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
Info-Humangenetik@laborberlin.com -
Indikation
Kongenitale myasthene Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche die neuromuskuläre Signalübertragung betreffen. Durch genetische Veränderungen kommt es zu einer Störung der Weiterleitung von Signalen zwischen den motorischen Endplatten der Nervenzellen und den Skelettmuskelfasern. Dementsprechend finden sich Varianten in Proteinen, die entweder
– präsynaptisch
– synaptisch
– postsynaptisch vorkommen oder bei der
– Glykosylierung eine Rolle spielen.
Als Folge zeigen sich häufig bereits direkt nach Geburt bzw. in den ersten zwei Lebensjahren Symptome wie schnelle Ermüdbarkeit, Muskelschwäche, Hypotonie, Trinkschwäche, kraftloses Schreien sowie Entwicklungsverzögerungen, wobei die Ausprägung stark variiert. Teilweise manifestieren sich kongenitale myasthene Syndrome jedoch auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter.
Die Vererbung erfolgt größtenteils autosomal-rezessiv, selten autosomal-dominant. In etwa 50% der Fälle kann eine genetische Ursache gefunden werden, wobei hier am häufigsten Varianten in CHRNE, RAPSN und DOK7 auftreten.
Bei der Behandlung von CMS kann die molekulargenetische Abklärung Therapie-entscheidend sein.
Häufigkeit
Insgesamt 1-2:500.000Symptomatik
– Neugeborene / Säuglinge:
– Trinkschwäche
– Saug- und Schluckstörungen
– Schwaches Schreien
– Hypomuskuläre Hypotonie
– Respiratorische Probleme
– Generell:
– Augenmuskulatur betroffen mit Ptose, Strabismus und Ophthalmoplegie
– Schwäche der Gesichtsmuskulatur (offener Mund, hoher Gaumen)
– Abnorme Muskelermüdbarkeit
– Muskelschwäche von Achsen- und Gliedmaßenmuskulatur
– Infektausgelöste und/oder belastungsinduzierte Verschlechterung der Symptome
– Progredienz mit Skoliose-Entwicklung
– Rezidivierende Apnoen (Atemstillstand, bei schweren Formen)
– selten schon betroffene Feten, hier Hydramnion und Arthrogrypose
Diagnostik– Anamnese (Leitsymptome, Familienhistorie)
– Serologische Diagnostik (Ausschluss Vorhandensein Autoantikörper)
– Neurophysiologie
– durch die Reaktion auf Cholinesterase-Inhibitoren
– Studium der Endplatten-Morphologie
– Ausschluss Differentialdiagnosen wie bspw. kongenitale Myopathien, Myasthenia gravis oder myasthenes Syndrom Lambert-Eaton (LEMS)
– molekulargenetische Abklärung
Ursachen
Am häufigsten tritt die Form der postsynaptischen kongenitalen myasthenen Syndrome auf, bei denen Varianten in den Genen, die für den Acetylcholinrezeptor kodieren, ursächlich sind. Darüber hinaus finden sich auch Varianten in Genen, welche zu einer veränderten Rezeptorkinetik (Slow-channel- und Fast-channel-Syndrom) führen, bspw. RAPSN, MUSK, DOK7 und SCN4A.Bei den synaptischen kongenitalen myasthenen Syndromen führt ein Acetylcholinesterase-Mangel zur Ausbildung des Phänotyps, mit Varianten in COLQ.
Selten treten auch präsynaptische Formen bei den kongenitalen myasthenen Syndromen auf, größtenteils mit ursächlichen Varianten in CHAT.
Darüber hinaus können auch Varianten in Proteinen, welche bei der Glykosylierung eine Rolle spielen, ursächlich sein. Dazu zählen die Gene ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1, und GMPPB.
Therapie
– Acetylcholinesterase-Hemmer (Ausnahme Slow-channel-Syndrom und die meisten DOK7-Varianten)
– Reversible Kaliumkanalblocker
– beim ‚Slow-channel‘-Syndrom: Paroxetin (selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und Chinidin (Antiarrhythmikum)
– Ephedrin (Sympathomimetikum) bei einigen Fällen von Acetylcholinesterase-Mangel und bei DOK7-abhängigen kongenitalen myasthenen Syndromen
(https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=8737&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=kongenitale-myasthene-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Kongenitales-myasthenes-Syndrom&title=Kongenitales%20myasthenes%20Syndrom&search=Disease_Search_Simple, https://dmg-online.de/myasthenie/kongenitale-myasthenie-syndrome-cms)
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Praeanalytik
Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich., Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)
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Bewertung
Gen OMIM-G OMIM-P ALG14 612866 616227 AGRN 103320 615120 ALG2 607905 616228 AK9 615358 CHAT 118490 254210 CHRNA1 100690 601462 CHRNB1 100710 616313 CHRND 100720 616322 CHRNE 100725 605809 CHRNG 100730 265000 COL13A1 120350 616720 COLQ 603033 603034 DOK7 610285 254300 DPAGT1 191350 614750 GFPT1 138292 610542 GMPPB 615320 615352 LAMB2 150325 609049 LRP4 604270 616304 MUSK 601296 616325 MYO9A 604875 618198 PKNOX1 602100 PLEC 601282 226670 PREPL 609557 616224 RAPSN 601592 616326 RPH3A 612159 SCN4A 603967 614198 SLC18A3 600336 617239 SLC25A1 190315 618197 SLC5A7 608761 617143 SNAP25 600322 616330 SYT2 600104 616040 UNC13A 609894 VAMP1 185880 618323
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Material
EDTA-Blut 2 mL oder isolierte DNA -
Methode
Sequence capture,Sequencing-by synthesis -
Dauer
6-8 Wochen -
Akkreditiert
Ja -
Allgemeines
Ansprechpartner:
Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen
Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
Info-Humangenetik@laborberlin.com -
Indikation
Spät einsetzende Myopathien ist eine Gruppe nicht genau definierter Myopathien, da es keine klare Definition eines späten Beginns existiert.
Aus praktischen Gründen wurde das Alter von 40 Jahren als Grenze verwendet. Es gibt Erkrankungen, die sich erst als Spätmyopathie manifestieren (Einschlusskörpermyositis, okulopharyngeale Muskeldystrophie und axiale Myopathie). Darüber hinaus gibt es Krankheiten mit einem breiten klinischen Spektrum zu Beginn, in deren späterem Verlauf eine Muskelschwäche entstehen kann. Bekannte und recht häufig vorkommende Beispiele sind die Becker-Muskeldystrophie, die Gliedergürtel-Muskeldystrophie, die fazioskapulohumerale Dystrophie, Morbus Pompe, die myotone Dystrophie Typ 2 und die Anoctamin-5-assoziierte distale Myopathie.
ICD10 G71.8
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Praeanalytik
Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich, Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)
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Bewertung
Gen OMIM-G OMIM-P ACTA1 102610 161800 ANO5 608662 613319 BAG3 603883 612954 CACNA1S 114208 170400 CRYAB 123590 608810 DES 125660 601419 DMD 300377 300376 DNAJB6 611332 603511 DNM2 602378 160150 FKRP 606596 606612 FLNC 102565 614065 GAA 606800 232300 MYH2 160740 605637 MYH7 160500 160500 MYOT 604103 609200 PABPN1 602279 164300 RYR1 180901 117000 LDB3 605906 609452 TIA1 603518 604454 VCP 601023 167320
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