Kongenitale Myasthene Syndrome (CMS)

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• Material

  EDTA-Blut	2 mL
  oder
  isolierte DNA

• Methode

  Sequence capture,Sequencing-by synthesis

• Dauer

  6-8 Wochen

• Akkreditiert

  Ja

• Allgemeines

  Ansprechpartner:
  Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen
  Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
  Info-Humangenetik@laborberlin.com

• Indikation

  Kongenitale myasthene Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche die neuromuskuläre Signalübertragung betreffen. Durch genetische Veränderungen kommt es zu einer Störung der Weiterleitung von Signalen zwischen den motorischen Endplatten der Nervenzellen und den Skelettmuskelfasern. Dementsprechend finden sich Varianten in Proteinen, die entweder

  – präsynaptisch

  – synaptisch

  – postsynaptisch vorkommen oder bei der

  – Glykosylierung eine Rolle spielen. 

  Als Folge zeigen sich häufig bereits direkt nach Geburt bzw. in den ersten zwei Lebensjahren Symptome wie schnelle Ermüdbarkeit, Muskelschwäche, Hypotonie, Trinkschwäche, kraftloses Schreien sowie Entwicklungsverzögerungen, wobei die Ausprägung stark variiert. Teilweise manifestieren sich kongenitale myasthene Syndrome jedoch auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter.

  Die Vererbung erfolgt größtenteils autosomal-rezessiv, selten autosomal-dominant. In etwa 50% der Fälle kann eine genetische Ursache gefunden werden, wobei hier am häufigsten Varianten in CHRNE, RAPSN und DOK7 auftreten.

  Bei der Behandlung von CMS kann die molekulargenetische Abklärung Therapie-entscheidend sein.

  Häufigkeit
  Insgesamt 1-2:500.000

  Symptomatik

  – Neugeborene / Säuglinge:

  – Trinkschwäche

  – Saug- und Schluckstörungen

  – Schwaches Schreien

  – Hypomuskuläre Hypotonie

  – Respiratorische Probleme

  – Generell:

  – Augenmuskulatur betroffen mit Ptose, Strabismus und Ophthalmoplegie

  – Schwäche der Gesichtsmuskulatur (offener Mund, hoher Gaumen)

  – Abnorme Muskelermüdbarkeit

  – Muskelschwäche von Achsen- und Gliedmaßenmuskulatur

  – Infektausgelöste und/oder belastungsinduzierte Verschlechterung der Symptome

  – Progredienz mit Skoliose-Entwicklung

  – Rezidivierende Apnoen (Atemstillstand, bei schweren Formen)

  – selten schon betroffene Feten, hier Hydramnion und Arthrogrypose

  
  Diagnostik

  – Anamnese (Leitsymptome, Familienhistorie)

  – Serologische Diagnostik (Ausschluss Vorhandensein Autoantikörper)

  – Neurophysiologie

  – durch die Reaktion auf Cholinesterase-Inhibitoren

  – Studium der Endplatten-Morphologie

  – Ausschluss Differentialdiagnosen wie bspw. kongenitale Myopathien, Myasthenia gravis oder myasthenes Syndrom Lambert-Eaton (LEMS)

  – molekulargenetische Abklärung

  Ursachen
  Am häufigsten tritt die Form der postsynaptischen kongenitalen myasthenen Syndrome auf, bei denen Varianten in den Genen, die für den Acetylcholinrezeptor kodieren, ursächlich sind. Darüber hinaus finden sich auch Varianten in Genen, welche zu einer veränderten Rezeptorkinetik (Slow-channel- und Fast-channel-Syndrom) führen, bspw. RAPSN, MUSK, DOK7 und SCN4A.

  Bei den synaptischen kongenitalen myasthenen Syndromen führt ein Acetylcholinesterase-Mangel zur Ausbildung des Phänotyps, mit Varianten in COLQ.

  Selten treten auch präsynaptische Formen bei den  kongenitalen myasthenen Syndromen auf, größtenteils mit ursächlichen Varianten in CHAT.

  Darüber hinaus können auch Varianten in Proteinen, welche bei der Glykosylierung eine Rolle spielen, ursächlich sein. Dazu zählen die Gene ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1, und GMPPB.

  Therapie

  – Acetylcholinesterase-Hemmer (Ausnahme Slow-channel-Syndrom und die meisten DOK7-Varianten)

  – Reversible Kaliumkanalblocker

  – beim ‚Slow-channel‘-Syndrom: Paroxetin (selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und Chinidin (Antiarrhythmikum)

  – Ephedrin (Sympathomimetikum) bei einigen Fällen von Acetylcholinesterase-Mangel und bei DOK7-abhängigen  kongenitalen myasthenen Syndromen

   (https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=8737&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=kongenitale-myasthene-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Kongenitales-myasthenes-Syndrom&title=Kongenitales%20myasthenes%20Syndrom&search=Disease_Search_Simple,  https://dmg-online.de/myasthenie/kongenitale-myasthenie-syndrome-cms)

• Praeanalytik

  Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich., Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

• Bewertung

  Gen	OMIM-G	OMIM-P
  ALG14	612866	616227
  AGRN	103320	615120
  ALG2	607905	616228
  AK9	615358
  CHAT	118490	254210
  CHRNA1	100690	601462
  CHRNB1	100710	616313
  CHRND	100720	616322
  CHRNE	100725	605809
  CHRNG	100730	265000
  COL13A1	120350	616720
  COLQ	603033	603034
  DOK7	610285	254300
  DPAGT1	191350	614750
  GFPT1	138292	610542
  GMPPB	615320	615352
  LAMB2	150325	609049
  LRP4	604270	616304
  MUSK	601296	616325
  MYO9A	604875	618198
  PKNOX1	602100
  PLEC	601282	226670
  PREPL	609557	616224
  RAPSN	601592	616326
  RPH3A	612159
  SCN4A	603967	614198
  SLC18A3	600336	617239
  SLC25A1	190315	618197
  SLC5A7	608761	617143
  SNAP25	600322	616330
  SYT2	600104	616040
  UNC13A	609894
  VAMP1	185880	618323