DPYD-Polymorphismen

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• Synonym

  DPD-Polymorphismen, DPD-Mangel, DPYD-Mangel

• Material

  EDTA-Blut

  3 ml

• Dauer

  5 Werktage

• Akkreditiert

  Ja

• Allgemeines

  Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD oder auch DPD) hat eine physiologische Funktion im Katabolismus der Pyrimidinbasen Uracil und Thymin.
  DPYD katalysiert die Hydrierung von Uracil und Thymin zu 5,6-Dihydrouracil bzw. zu 5,6-Dihydrothymin. Diese beiden Produkte werden durch die Enzyme Dihydropyrimidinase (DPYS) und beta-Ureidopropionase (UPB1) zu beta-Alanin bzw. beta-Aminobuttersäure hydrolysiert, decarboxyliert und desaminiert.
  DPYD ist das geschwindigkeitslimitierende Enyzm nicht nur beim Abbau der physiologischen Basen Uracil und Thymin, sondern auch beim Abbau des Pyrimidinanalogons 5-Fluorouracil (5-FU).
  Bei DPYD sind Polymorphismen bekannt, die die Enyzmaktivität negativ beeinflussen. Solche Polymorphismen sind klinisch relevant, da Patienten mit einer derartigen Enzymausstattung unter Umständen eine deutlich verstärkte 5-FU-, Capecitabin- oder Tegafur-Toxizität erleiden. Allerdings kann nur ein Teil der Fälle der beobachteten Fälle von reduzierter DPYD-Enzymaktivität und 5-FU-Toxizität durch die bisher bekannten Polymorphismen erklärt werden und auch die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist nicht immer 100%ig. Durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wurde am 13. März 2020 die Empfehlung ausgesprochen, dass Patienten, die die oben genannten Medikamente bekommen sollen, präemptiv auf einen DPD-Mangel getestet werden sollen.

• Indikation

  Präexpositionelle Abschätzung oder postexpositionelle Ursachenklärung der Toxizität einer Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU), Capecitabin oder Tegafur.

• Praeanalytik

  Da es sich um hereditäre Veränderungen handelt, ist nach Gendiagnostikgesetz das schriftliche Einverständnis des Patienten erforderlich. Bitte unterschriebene Einverständniserklärung zur Durchführung von genetischen Untersuchungen und ggf. für weiterführende wissenschaftliche Untersuchungen beifügen. Diese Einverständniserklärung ist Bestandteil des Anforderungsscheins (Link).

• Bewertung

  Bei Nachweis einer der o.g. Polymorphismen in heterozygoter Form werden folgende Dosisreduktionen der genannten Medikamente empfohlen (PMID: 30348537):

  • DPYD*2A -> Dosisreduktion um 50 %
  • DPYD*13A -> Dosisreduktion um 50 %
  • Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) -> Dosisreduktion um 25 %
  • Haplotyp B3 -> Dosisreduktion um 25 %

  Homozygote Anlageträger der beiden erstgenannten Varianten sollten keines der genannten Medikamente erhalten, da eine lebensbedrohliche Toxizität droht. 

• Durchfuehrung

  nach Bedarf

  Methodik:
  Untersuchung der folgenden vier DPYD-Polymorphismen mittels allelespezifischer Amplifikationstechnologie (ARMS, Amplification Refractory Mutation System):

  • DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290, „Exon-14-skipping“)
  • DPYD*13A (c.1679T>G; rs55886062)
  • Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798)
  • Haplotyp B3 (rs75750017182, c.1129-5923C>G; rs56038477, c.1236G>A; rs56276561, c483+18G>A)