IGHV-Mutationsstatus

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• Synonym

  Somatische Hypermutation

• Material

  EDTA-Knochenmark	5 ml
  oder
  EDTA-Blut	10 ml

• Methode

  DNA-Sequenzierung

• Dauer

  1-2 Wochen

• Einheit

  N/A

• Referenzbereich

  Hypermutiert

• Akkreditiert

  Ja

• Indikation

  Chronische lymphatische Leukämie (CLL) zur Prognoseabschätzung und Therapieplanung.

• Praeanalytik

  Probenstabilität: 5 Tage
  Transporttemperatur: Raumtemperatur

  Bitte unterschriebene Einverständniserklärung zur Durchführung von genetischen Untersuchungen und ggf. zur Aufbewahrung von Probenmaterial in einer Probenbank (Link) beifügen. Diese Einverständniserklärung ist auch Bestandteil der Anforderungsscheine (Link).

• Bewertung

  Unter physiologischen Bedingungen findet in der Endphase der B-Lymphozytenreifung ein Prozess statt, der als somatische Hypermutation (SHM) bezeichnet wird. Hierbei werden scheinbar zufallsgesteuert Nukleotide im Bereich der variablen (V-) oder joining (J-) Genregionen des VDJ-rearrangierten Immunglobulin-Schwerketten-Genlocus (IGH) ausgetauscht. Der biologische Zweck dieser somatischen Hypermutation ist der, dass die Antigenavidität von B-Lymphozyten systematisch variiert und durch darauffolgende klonale Auslese optimiert werden soll.

  In verschiedenen klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass CLL-Patienten mit mutiertem IGHV besser auf eine Chemoimmuntherapie ansprechen, während CLL-Patienten mit unmutiertem IGHV ein kürzeres krankheitsfreies Überleben, ein schlechtes Ansprechen auf Chemo(immun-)therapie und ein kürzeres Gesamtüberleben aufweisen. Die Präsenz eines somatisch hypermutierten IGHV ist ein prädiktiver Faktor für einen milderen und klinisch benigneren Verlauf einer CLL.

  Als pathophysiologische Erklärung hierfür wird gängig angeführt, dass hypermutierte B-Zellen den Prozess der Keimzentrumsreifung hinter sich gebracht haben, während das bei ersteren nicht der Fall ist (PMID: 33054046, PMID: 23091163).

  Eine kürzlich formulierte alternative Erklärung (PMID: 30114695) ist die, dass hochproliferative (malignere) Lymphozytenklone bevorzugt den DNA-Reparaturmechanismus der homologen Reparatur (homology-directed repair, HDR) verwenden, der in der S/G2-Phase aktiv ist. Niedrigproliferative (benignere) Lymphoyztenklone greifen dagegen überwiegend den DNA-Reparaturmechanismus der Nicht homologen End-zu-End-Verknüpfung (non-homology end joining, NHEJ) zurück, der während aller Zellzyklusphasen aktiv ist. Der HDR-Mechanismus ist wesentlich präziser, da er auf Basis einer Vorlage (template) operiert und führt dazu, dass die durch die SHM eingebrachten Nukleotidmutationen wieder „ausgebessert“ werden. Nach dieser Hypothese wäre der IGHV-Mutationsstatus damit also ein Surrogatmarker für die proliferative Aktivität des Lymphozytenklons.