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Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Unter dem Begriff der Myelodysplastischen Syndrome (MDS) wird eine heterogene Gruppe von klonalen myeloischen Erkrankungen zusammengefasst. Gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen sind die Ausreifungsstörungen der Myelopoese im Knochenmark, verbunden mit einer peripheren Zytopenie. Die MDS müssen zum einen differenzialdiagnostisch zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und zum anderen zu den Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) abgegrenzt werden. Zur Basisdiagnostik bei Verdacht auf MDS gehören:

Die beiden wichtigsten Knochenmark-Untersuchungen bei der Diagnostik der MDS sind die Morphologie und die zytogenetische Analyse. Die Knochenmark-Histologie sollte bei einem Hämatopathologen analysiert werden.

Historisch wurden die MDS auch unter dem Begriff „Präleukämie“ geführt. Dieser Begriff rührt daher, dass alle MDS das Risiko in sich tragen in eine akute myeloische Leukämie (AML) überzugehen. Dieses Risiko ist je nach MDS-Typ jedoch sehr unterschiedlich. Der Übergang vom MDS in die AML ist fließend und die Differenzialdiagnose MDS<->AML muss letztlich auch klinisch gestellt werden. Ab 20% Blasten im Knochenmark spricht man definitionsgemäß von einer AML, bei unter 20% liegt ein MDS vor. Zur Primärdiagnostik gehört auch das mikroskopische Differenzialblutbild. Hier kommt die Art und Zahl der Zytopenien zum Ausdruck (wichtig für die MDS-Klassifikation), zum anderen muss auch die Zahl der Monozyten beachtet werden. Bei einer persistierenden Monozytose >1000/µl liegt definitionsgemäß eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) vor, die zu den MDS/MPN-Mischformen gezählt wird.

Durch die WHO wurden die MDS im wesentlichen zytomorphologisch nach dem Blastenanteil sowie nach der Zahl der dysplastisch veränderten Linien der Hämatopoese (Erythropoese, Granulopoese, Thrombo/Megakaryopoese) eingeteilt.

WHO-Klassifikation der Myelodysplastischen Syndrome

Kategorie Blasten im Knochenmark Dysplasien
RCUD = Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie:

• RA = Refraktäre Anämie

• RT = Refraktäre Thrombozytopenie

• RN = Refraktäre Neutropenie

< 5% unilineär
RARS = Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten < 5% Dyserythropoese,
> 15% Ringsideroblasten
RCMD = Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie mit oder ohne Ringsideroblasten < 5% multilineär
MDS 5q- = 5q minus-Syndrom < 5% multilineär, zytogenetisch isolierte del(5q)
RAEB-I = Refraktäre Anämie mit Blastenexzess I 5% bis 9% uni- oder multilineär
RAEB-II = Refraktäre Anämie mit Blastenexzess II 10% bis 19% uni- oder multilineär
MDS-U = unklassifiziertes MDS < 5% unilineär

 
Knochenmarkzytologie

Die Knochenmarkzytologie ist von großer Bedeutung bei der Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung eines MDS. Zum einen wird hiermit der Blastenanteil und zum anderen werden die dysplastischen Veränderungen in den verschiedenen Zellreihen beurteilt. Außerdem wird damit das Vorhandensein von Ringsideroblasten erfasst. Ringsideroblasten sind Erythroblasten, die in der Berliner-Blau-Färbung perinukleär angeordnete Granula (sogenannte Siderosomen) aufweisen. Bei diesen Granula handelt es sich um mit Ferritin beladene Mitochondrien. Ringsideroblasten kommen in geringer Zahl auch im gesunden Knochenmark vor. Beim MDS sind sie Ausdruck einer Eisenverwertungsstörung.

Ringsideroblasten bei RARS
Ringsideroblasten bei RARS
Reifungsgestörte Megakaryozyten bei MDS 5q-
Reifungsgestörte Megakaryozyten bei MDS 5q-

Durchflusszytometrie

Die Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie sollte ergänzend durchgeführt werden, auch um den Anteil myeloischer Blasten abzuschätzen.

Genetik

Die genetische Grundlage der Myelodysplastischen Syndrome ist heterogen. Eine Vielzahl von genetischen Veränderungen, denen zum Teil auch prognostische Bedeutung zukommt und die auch variabel miteinander kombiniert auftreten, sind bekannt. Bisher haben vor allem die zytogenetisch definierten Veränderungen Bedeutung, da hier klare Risikogruppen identifiziert werden konnten. Daher hat die zytogenetische Analyse beim MDS ein ähnlich hohen Stellenwert wie die Knochenmark-Morphologie. Bei jeder Abklärung eines MDS-Verdachts sollte eine gründliche zytogenetische Analyse durchgeführt werden. Die Zytogenetik des Knochenmarks sollte auch eine Fluoreszenz in situ-Hybridisierung (FISH) für die wichtigsten bei MDS vorkommenden zytogenetischen Aberrationen umfassen.

Prognostische Wertigkeit häufiger zytogenetischer Aberrationen bei MDS

Aberration/Karyotyp prognostische Bedeutung
normaler Karyotyp, del(5q), del(20q) günstig
komplex-aberranter Karyotyp (≥ 3 Aberrationen),
-7, del(7q)
ungünstig
Trisomie 8, -Y intermediär

Alle nicht in dieser Tabelle enthaltenen Aberrationen werden der intermediären prognostischen Risikogruppe zugeordnet.

Das Panel am FISH-Sonden für die MDS-Diagnostik umfasst im Labor Berlin die folgenden Sonden/Genloci:

  • 5q31/5q33 (5q-Deletion, Monosomie 5)
  • 7q31 (7q31-Deletion, Monosomie 7)
  • 20q12 (20q12-Deletion, Monosomie 20)
  • CEP 8 (Trisomie 8)
  • TP53 (17p13-Deletion)
  • CEN Y (Verlust des Y-Chromosoms)
  • TEL (ETV6) (12p13-Deletion)

Das 5q minus-Syndrom

Die häufigste zytogenetische Aberration bei MDS sind Deletionen des langen Arms von Chromosom 5 (del(5q)). Eine „minimal deletierte Region“ wurde im Bereich 5q31-32 lokalisiert.

del(5)(q12q33) bei MDS
del(5)(q12q33) bei MDS

Von den im Bereich dieser Region liegenden Genen ist bisher weitgehend unbekannt, welche Rolle sie bei der molekularen Pathogenese der MDS spielen. Das 5q minus-Syndrom (MDS 5q) ist durch eine partielle oder vollständige del(5q) als einzige zytogenetische Aberration (d.h. ohne weitere Zusatzaberrationen) gekennzeichnet. Typischerweise finden sich bei MDS 5q-  im Knochenmark ungewöhnlich kleine Megakaryozyten mit monolobuliertem Kern.

 
Molekulargenetik

In den letzten Jahren wurden viele molekulargenetische Aberrationen bei MDS gefunden. Zu den betroffenen Genen gehören KIT, FMS, AML1, SPI1 (PU.1), GATA1, TP53, NRAS, TET2, JAK2, ASXL1 und andere. Jede diese Aberrationen liegt jedoch in weniger als 10-20% der MDS-Fälle vor und eine eindeutige prognostische Bedeutung konnte bisher nicht gefunden werden. Viele dieser Aberrationen sind auch nicht MDS-spezifisch. Die genetischen Störungen beim MDS scheinen wesentlich epigenetischer Natur zu sein. AML-typische Aberrationen wie t(15;17)/PML-RARA, inv(16)/CBFB-MYH11, t(8;21)/AML1-ETO kommen bei echtem MDS nicht vor. Die molekulargenetische Diagnostik sollte sich am Ergebnis der zytogenetischen Untersuchung orientieren.