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    • Material

      EDTA-Blut 2 ml
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Als Adipositas bezeichnet man ein krankhaftes Übergewicht, welches der Gesundheit in vielerlei Hinsicht schadet und zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen führen kann.

      Laut World Health Organisation liegt eine Adipositas ab einem BMI (Körperfettindex) von 30 vor. Es werden insgesamt 3 Schweregrade unterschieden, die ebenfalls in ihrer Einordnung dem BMI unterliegen.

      Eine Adipositas Grad I liegt bei einem BMI von 30-35 vor, bis zu einem BMI von 40 sind Menschen von einer Grad II Adipositas betroffen, darüber liegt nur noch Grad III, welcher auch morbide Adipositas genannt wird. Die Lebensqualität ist hier schon deutlich eingeschränkt, die Lebenserwartung ist signifikant niedriger als bei normalgewichtigen Menschen.

      Weitere wichtige Parameter sind außerdem das Verhältnis von Bauch- zu Hüftumfang (waist-to-hip-ratio), dieser sollte bei Frauen möglichst 0,85 und bei Männern 1,0 nicht übersteigen und das Verhältnis von Bauchumfang (in cm) und Körpergröße (in cm) (waist-to-height-ratio) dieser Parameter sollte für Menschen unter 40 Jahre einen Wert über 0,5 nicht überschreiten. Im Alter von 40 bis 50 liegt die Grenze zwischen 0,5 und 0,6, bei über Fünfzigjährigen bei 0,6. Ein erhöhter Wert allein erlaubt aber noch keine Krankheitsdiagnose – es sollten möglichst weitere Untersuchungen z. B. der Blutwerte und des Blutdrucks folgen.

      (Quellen: https://medlexi.de/Adipositas, http://www.ifb-adipositas.de/adipositas/was-ist-adipositas, https://www.adipositas-gesellschaft.de/index.php?id=41)

      Adipositas ist eine multifaktorielle Erkrankung bei der sowohl diverse Umweltfaktoren, Ernährungsgewohnheiten, Lebensstil wie auch die individuelle genetische Prädisposition eine Rolle spielen.

      Durch zahlreiche Studien konnten bereits verschieden Gene identifiziert werden, welche einen starken Einfluss auf die Manifestation und Ausprägung der Adipositas haben.

      (Reviews: Bell et al,. Nature Reviews 2005; Barsh et al. Nature 2000)

       Symptomatik:

      – Adipositas mit ausgeprägter Hyperphagie (zumeist im frühen Kindesalter beginnend)

      – Ausgeprägte Adipositas ohne weitere phänotypische Auffälligkeiten, häufig einhergehend mit erhöhten Plasma-Insulin-Konzentrationen bei normalen Serum-Lipid- und Leptin-Konzentrationen sowie normalem freien Cortisol im Urin

      – Familiäre Historie mit Adipositas

      – abnormale Wachstumsparameter

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      ADCY3 600291 617885
       AGRP 602311 601665
       BDNF 113505  
       CEP19 615586 615703
       DYRK1B 604556 615812
       GNAS 139320 103580
       KSR2 610737  
       LEP 164160 614962
       LEPR 601007 614963
       MC3R 155540 602025
       MC4R 155541 618406
       MYT1L 613084 616521
       NR0B2 604630 601665
       NTRK2 600456 613886
       PCSK1 162150 612362
       PHF6 300414 301900
       PHIP 612870 617991
       POMC 176830 609734
       PPARG 601487 601665
       SIM1 603128  
       UCP3 602044 601665
       MRAP2 615410 615457
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Eine angeborene Nebennierenhyperplasie (CAH; congenitale adrenogenitale Hyperplasie) macht sich klinisch als  adrenogenitalen Syndrom (AGS) bemerkbar. Unter diesem Krankheistbild werden mehrere autosomal-rezessiv vererbte Defekte der Kortisolbiosynthese der Nebenniere zusammengefasst. Dabei unterscheidet man zwischen der klassischen  Form, welche mit einer Virilisierung weiblicher Neugeborener einhergeht und zu einem Salzverlustsyndrom führen kann und der nicht-klassischen (late-onset) Form mit variabler, meist erst in der Pubertät oder im Erwachsenenalter auftretenden Symptomatik (u.a. Hirsutismus, verminderte Fertilität, polycystische Ovarien).

      Das Salzverlustsyndrom ist die schwerste Form der Erkrankung, hier ist neben der Kortisol- auch die Aldosteronbiosynthese beeinträchtigt, was bei Neugeborenen zu einem lebensbedrohenden Salzverlust führen kann. Dabei liegt in über 95% der Fälle die Ursache der Erkrankung in Defekten des 21-Hydroxylase-Gens (CYP21A2). Mit einer Häufigkeit von 1:5000 – 1:10000 gehört AGS zu den seltenen Erkrankungen, aufgrund der hohen Heterozygotiefrequenz in der Allgemeinbevölkerung wird der 21-Hydroxylasemangel allerdings auch im Rahmen des Neugeborenenscreenings untersucht, wobei hier jedoch nur klassische Formen eindeutig detektiert werden können und eine darauffolgende genetische Analyse für die weitergehende Beurteilung von großer Bedeutung ist.                           Ein Kortisolmangel mit verminderter Androgensynthese führt bei XY-Individuen zu einer Untervirilisierung wie z.B. bei Enzymdefekten, die durch Veränderungen in den Genen CYP11A1, StAR, HSD3B, CYP17A1, oder POR verusacht sind. Einen Kortisolmangel und eine erhöhte Androgenkonzentration findet man beim 21-Hydroxylasemangel (CYP21A2), beim 11ß-Hydroxylasemangel (CYP11B1) und bei XX-Individuen beim 3ß-HSD-Mangel (HSD3B2).

      Klassiche Form:

      • in über 95% der Fälle die 21-Hydroxylase betroffen

      • Virilisierung weiblicher Neugeborener (SV)

      • Salverlust bei Neugeborenen (SW)

      • Pseudopubertas präcox

      • Inzidenz: 1:13000

      Late-onset Form:

      • 21-Hydroxylase-, 11ß-Hydroxylase- und 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3ß-HSD) können betroffen sein

      • Zyklusunregelmäßigkeiten, Akne, Hirsutimus, sek. Amenorrhoe, Alopecie, polycystische Ovarien, Oligospermie

      Bei erwachsenen Frauen kann ein Tumor des Ovars oder der Nebennieren die klinischen Symptome einer CAH nachahmen. Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) ist eine weitere Differenzialdiagnose.                                                                                                                                              

      Dubey et al. Indian J Med Res. 2017,  Höppner medgen 2004,  https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/174-003l_S1_Adrenogenitales-Syndrom-AGS-im-Kindes-und-Jugendalter_2022-03_1.pdf

      Hannah-Shmouni et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2017

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      Basisdiagnostik Stufe I (Sanger + MLPA): CYP21A2  613815 613815
       ARMC5 615549 615954
       CYP11B1 610613 202010
       CYP17A1 609300 202110
       GNAS 139320 219080
       HSD3B2 613890 201810
       MC2R 607397 202200
       MRAP 609196 607398
       NNT 607878 607878
       NR0B1 300473 300200
       NR3C1 138040 615962
       PDE11A 604961 610475
       PDE8B 603390 614190
       POMC 176830 609734
       POR 124015 613571
       PRKAR1A 188830 610489
       STAR 600617 201710
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Disorder of sexual development (DSD)

      Störungen der Geschlechtsentwicklung liegen definitionsgemäß dann vor, wenn chromosomales, gonadales oder phänotypisches Geschlecht nicht übereinstimmen. Das biologische Geschlecht wird auf mehreren Ebenen festgelegt: Mit der Befruchtung der Eizelle durch das Spermium wird das genetische Geschlecht des Embryos durch die Geschlechtschromosomen als weiblich (46,XX) oder männlich (46,XY) definiert. Die zweite Ebene stellt die Geschlechtsdeterminierung während der Embryonalphase dar (1.–12. SSW). Hier findet die Anlage der Gonaden (Keimdrüsen) statt, bei der sich ausgehend von der unidifferenzierten Urogenitalleiste zwischen Urniere und dorsalem Mesenterium bei einem XY-Karyotyp Testes und Wolff’sche Strukturen (Samenleiter, Nebenhoden, Samenbläschen) sowie bei einem 46,XX-Karyotyp Ovarien und Müller’sche Strukturen (Uterus, Eileiter, proximale Vagina) entwickeln.

      Die Gonadenanlagen sind zunächst ontogenetisch bipotent, d. h., ihre weitere Differenzierung kann grundsätzlich sowohl in die männliche als auch in die weibliche Richtung erfolgen. Diese dritte Ebene betrifft das indifferente embryonale äußere Genitale mit Genitalhöcker, Labioskrotalwülsten und Urogenitalfurche, aus dem sich entweder das männliche oder weibliche äußere Genitale bildet.

      Für die männliche Geschlechtsdifferenzierung ist das von den Leydigzellen des Hodens produzierte Testosteron, das Dehydrotestosteron (DHT) und das von den Sertolizellen des Hodens gebildete AMH notwendig. Die weibliche Geschlechtsdifferenzierung aus indifferentem Genitale läuft bei Abwesenheit von Testosteron ab. Die Wolff’schen Gänge bilden sich zurück, die Klitoris entsteht aus dem Genitalhöcker und aus den Labioskrotalwülsten die inneren und äußeren Schamlippen sowie distale Vagina. Die Müller’schen Gänge differenzieren sich zu Uterus, Eileiter und proximaler Vagina.

      Die vierte Ebene wird durch die Wirkung der Geschlechtshormone bestimmt. Auf allen diesen Ebenen sind genetische Ursachen für eine Störung der Geschlechtsentwicklung beschrieben. Sequenzierungs-, Deletions- und Duplikationsanalysen können in fast 50 % der Fälle eine Kausalität identifizieren (Eggers et al. Genome Biol 2016).

      Unter Ausschluss des AGS, Klinefelter und Turner-Syndroms liegt die Inzidenz einer Geschlechtsentwicklungsstörung bei ca. 1:5555 (Sax J Sex Res 2022). Für die meist infertilen Betroffenen kann aufgrund der tiefgreifenden Bedeutung der Erkrankung intensive medizinische und psychosoziale Betreuung erforderlich sein. Eine normale Pubertätsentwicklung und sexuelle Funktionsfähigkeit ist meist ohne adäquate hormonelle Behandlungen und genitalchirugische Rekonstruktionen nicht möglich.

      Quellen: S2k-Leitlinie 174/001: Varianten der Geschlechtsentwicklung aktueller Stand: 07/2016

      Disorders of Sexual Development: Current Status and Progress in the Diagnostic Approach Mary García-Acero et al 2019 PMID: 31998049

      Intersexualität und Differences of Sex Development (DSD) Grundlagen, Diagnostik und Betreuungsansätze Prof. Dr. P.-M. Holterhus Springerverlag Bundesgesundheitsblatt Ausgabe 12/2013

      https://www.kindergynaekologie.de/fachwissen/korasion/2010/stoerungen-der-geschlechtsentwicklung-dsd/

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      AKR1C2 600450 614279
       AKR1C4 600451 614279
       AMH 600957 261550
       AMHR2 600956 261550
       AR 313700 300068
       ATRX 300032 309580
       BMP15 300247 300510
       BNC2 608669 618612
       CBX2 602770 613080
       CUL4B 300304 300354
       CYB5A 613218 250790
       CYP11A1 118485 613743
       CYP11B1 610613 202010
       CYP17A1 609300 202110
       CYP19A1 107910 613546
       CYP21A2 613815 201910
       DHCR7 602858 270400
       DHH 605423 233420
       FGF10 602115 149730
       FGFR2 176943 207410
       FOXL2 605597 608996
       FSHR 136435 233300
       GREB1L 617782 617805
       HSD17B4 601860 233400
       HOXA4 142953   –
       HSD17B3 605573 264300
       HSD3B2 613890 201810
       IRX5 606195 611174
       LHCGR 152790 238320
       MAMLD1 300120 300758
       MAP3K1 600982 613762
       MID1 300552 300000
       NR0B1 300473 300018
       NR5A1 184757 612965
       POR 124015 201750
       RPL10 312173 300998
       RSPO1 609595 610644
       SAMD9 610456 617053
       SGPL1 603729 617575
       SOX3 313430 312000
       SOX9 608160 114290
       SRD5A2 607306 264600
       SRY 480000 400045
       STAR 600617 201710
       TOE1 613931 614969
       WNT4 603490 158330
       WNT9B 602864   –
       WT1 607102 194080
    • Material

      EDTA-Blut 2 ml
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Bei endokrinen Tumoren handelt es sich um Tumorerkrankungen ausgehend von verschiedenen endokrinen Organen. Eine Einteilung erfolgt nach Lokalisation, endokriner Funktion (hormonaktiv, -inaktiv, sekundäre Funktionsstörungen), Dignität (benigne oder maligne) und Tumorgenese  (sporadische oder hereditär) und bestimmt maßgeblich den klinischen Verlauf. Eine weitere Unterteilung erfolgt nach zytopathologischem Befund und der Fähigkeit zur Hormonsekretion.

      Am häufigsten treten endokrine Tumore in der Hypophyse, der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen, dem gastroenteropankreatischen System, dem Thymus und dem Bronchialsystem auf.

      Endokrine Tumore können aufgrund von bestimmten Mutationen familiär gehäuft vorkommen und werden dann vorwiegend autosomal dominant vererbt. Meist handelt es sich hierbei um Tumorsyndrome wie multiple endokrine Neoplasien (MEN), hierbei treten mehrere endokrine Tumore bei einem Patienten synchron oder metachron auf.

      Inzidenz: mind. 1:30 000

      Die Diagnostik erfolgt vorwiegend durch bildgebende Verfahren wie CT, MRT, endoskopische Untersuchungen, angiographische und nuklearmedizinische Untersuchungen. Bei den Hormon-aktiven Tumoren ist meist die biochemische Bestimmung des Hormons ausschlaggebend für die Diagnosestellung.

      Symptomatik:

      Die klinische Symptomatik ist stark davon abhängig ob die Tumore endokrin aktiv sind, d.h. unreguliert Hormone sezernieren oder nicht.

      – Hyperkalzämie

      – Hypoglykämie

      – Hypokaliämie

      – Hyperprolaktinämie

      – Akromegalie

      – Hyperthyreose

      – Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom – ACTH-abhängig)

      – Virilisierung

      – Blutdruckerhöhung

      – Amenorrhö

      – Hautveränderungen

      – Flush

      (zusammenefasst in: Leidig-Bruckner Radiologe 2014)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Bei hereditären Paragangliomen/Phäochromozytomen (PGL/PCC) handelt es sich um seltene neuroendokrine Tumoren die im Fall von Paragangliomen in den Paraganglien zwischen Schädelbasis und Beckenboden auftreten bzw. bei Phäochromozytomen als Katecholamin-produzierende Tumoren der chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks in Erscheinung treten. Etwa 35-40% aller PGL/PCC sind hereditären Ursprungs.

      Innerhalb der Paragangliome werden hypersekretorische (Katecholamin-produzierend im Thorax-, Abdomen- und Beckenbereich) und nichtsekretorische Paragangliome (Kopf- und Nackenbereich) unterschieden. Katecholamin-sekretierende Paragangliome sympathischen Ursprungs wie auch die meisten Phäochromozytome sind mit einem erhöhten Risiko für maligne Transformationen verbunden. Die vermehrte Sekretion von Katecholaminen führt bei Betroffenen zu Symptomen wie Kopfschmerz, episodischen massiven Schweißausbrüchen, Hypertonie und Palpitationen. Nicht-sezernierende, parasympathische PGLs sind entweder symptomfrei oder verursachen aufgrund der Raumforderung Hörverlust, pulsatilen Tinnitus, Husten, eine raue Stimme, Schluckbeschwerden sowie eine eingeschränkte Beweglichkeit der Zunge. Die Malignität liegt hier bei etwa 15%.

      Bei bis zu 10% der hereditären PGL/PCC findet sich die genetische Ursache in einem der Succinat-Dehydrogenase-Gene (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2) und wird autosomal-dominant vererbt. Maternales Imprinting führt dazu, dass Veränderungen in den Genen SDHD und SDHAF2 ausschließlich vom Vater vererbt werden. Veränderungen in SDHB sind im Vergleich zu den anderen SDH-Genen mit einer erhöhten Malignität verbunden.

      Differentialdiagnostisch relevant und ebenfalls mit PGL/PCC assoziierte Erkrankungen sind MEN1, MEN2, das von Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 sowie das Cowden-like-Syndrom. Eine frühzeitige Diagnosestellung der genetischen Ursache ist hinsichtlich Prävention und Therapie anzuraten.

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      AIP 605555 102200
       BAP1 603089 614327
       CDC73 607393 608266
       CDKN1B 600778 610755
       CDKN2A 600160 606719
       DICER1 606241 138800
       DLST 126063 618475
       FH 136850 150800
       KIF1B  605995 171300
       MAX  154950 171300
       MEN1 613733 131100
       NF1  613113 162200
       PRKAR1A 188830 160980
       PTEN 601728 158350
       RET 164761 171400
       SDHA 600857 614165
       SDHAF2 613019 601650
       SDHB 185470 115310
       SDHC 602413 605373
       SDHD 602690 168000
       SLC25A11 604165 618464
       SRGAP1 606523 188470
       TMEM127  613403 171300
       VHL 608537 171300
       EPAS1 603349 611783
       EGLN1 606425 609820
       EGLN2 606424  
       MDH2 154100 617339
       Met 164860 605074
       DNMT3A 602769 615879
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Erkrankung:
      Kongenitaler Hyperinsulinismus (KHI) ist eine seltene und heterogene Erkrankung, jedoch eine der häufigsten Ursachen von Hypoglykämien (Unterzuckerung) in den ersten Lebensjahren. Hervorgerufen wird diese Hypoglykämie durch eine angeborene zu hohe Insulinsekretion aufgrund gestörter Beta-Zellen.

      In einigen Fällen kann sich eine KHI komplett zurückbilden (transitorisch).

      Es werden zwei Haupttypen in Abhängigkeit vom Umfang der Betazelldefekte unterschieden:

      Fokaler Typ (Sekretionsstörung eines begrenzten Areals) – Operation möglich

      Globaler Typ (globale, diffuse Sekretionsstörung) – medikamentöse Einstellung

      In der Mehrzahl der Fälle (ca. 40%) liegen homozygote oder compound-heterozygote Mutationen in den Genen ABCC8 und KCNJ11 vor, was zu einer pathologischen Dauerpolarisation der Beta-Zellen durch einen unregulierten Calciumeinstrom führt und somit die Insulinausschüttung von den Plasmaglukoseleveln entkoppelt. In 80% der Fälle sprechen Patienten mit einer Anlageträgerschaft in diesen Genen nicht auf die Gabe von Diazoxid an.

      In etwa 5-10% der Fälle liegt eine „gain of function“ Mutation in den Genen HNF4A, GLUD1 und GCK vor, hier handelt es sich um mildere Verlaufsformen der Erkrankung.

      Symptomatik:

      – Schwitzen, Herzrasen, Zittern, Apathie, Blässe

      – Koma, Krampfanfälle

      – Blutzuckerwert bei Kindern <50mg/dl bze. bei bei Neugeborenen <35mg/dl

      – Hoher Glukosebedarf zur Vermeidung einer Hypoglykämie

      (Glukosebdarf >8-10mg/kg/min)

      – Insulininduzierte Lipolyse- und Ketosehemmung möglich (Hypoketonämie)

      – Ammoniak erhöht bei Glutamat-Dehydrogenase-Hyperinsulinismus

      (Banerjee et al. Diabetic Medicine 2019,  Deutsches ÄrzteblattJg. 97Heft 3929. September 2000, Leitlinie KHI_2010)

       

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      ABCC8 600509 256450
       ALG3 608750 601110
       FOXA2 600288 0
       GCK 138079 602485
       GLUD1 138130 606762
       HADH 601609 609975
       HNF1A 142410 612520
       HNF4A 600281 616026
       INSR 147670 609968
       KCNJ11 600937 601820
       KDM6A 300128 300867
       KMT2D 602113 147920
       MPI 154550 602579
       NSD1 606681 117550
       PGM1 171900 614921
       PMM2 601785 212065
       SLC16A1 600682 610021
       TRMT10A 616013 616033
       UCP2 601693 607447
       G6PC 613742 232200
       SLC37A4 602671 232220
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      ICD-10 Code: E83.5-

      Hyperkalzämie
      Eine Hyperkalzämie kann sich klinisch u.a. in Form von Muskelschwäche, Übelkeit, Obstipation, Nierensteinen und Herzrhythmusstörungen äußern. Sie entsteht bei einem Großteil der Patienten (ca. 70%) durch Veränderungen in dem Gen CASR. Dieses kodiert für einen membranständigen, Kalzium-sensitiven Rezeptor (engl. calcium-sensing receptor, CASR), welcher in PTH-sezernierenden Zellen der Nebenschilddrüsen sowie den Nierentubuluszellen exprimiert wird und dort für die Regulation des Kalzium-Phosphatstoffwechsels verantwortlich ist (u.a. Hannan et al. J Mol Endocrinol 2016).

      Veränderungen in CASR, welche eine Inaktivierung der Funktion des Proteins bedingen (loss-of-function), führen zu einer verringerten Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsen- und Nierentubuluszellen für den Kalziumspiegel, wodurch hohe Kalziumkonzentrationen als normal toleriert werden und ungewöhnlich viel Kalzium und Magnesium renal absorbiert wird. Die autosomal-dominant vererbte familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH, OMIM #145980) manifestiert sich  bei Patienten durch eine meist milde oder asymptomatische Hyperkalzämie, Hypermagnesiämie sowie Hypokalziurie mit normalen bis leicht erhöhten Serum-PTH(i)-Werten. Treten inaktivierende Veränderungen allerdings biallelisch auf, kommt es zum autosomal-rezessiv vererbten neonatalen schweren Hyperparathyreoidismus (NSHPT, OMIM #239200), gekennzeichnet durch eine lebensbedrohliche Hyperkalzämie.

      Neben CASR können seltener auch Veränderungen in anderen Genen wie AP2S1 (13-22% der CASR-negativen Patienten, Lee et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018) und GNA11 ursächlich für eine Hyperkalzämie sein.

      Hypokalzämie
      Eine Hypokalzämie verläuft in vielen Fällen asymptomatisch, kann sich klinisch jedoch u.a. auch durch Symptome wie Parästhesie, Asthenie, Herzrhythmusstörungen, Hyperreflexie, Krämpfe bis hin zu schweren, unkontrollierbaren Krampfanfällen äußern. Veränderungen, welche eine aktivierende Wirkung auf die Funktion von CASR haben (gain-of-function) werden autosomal-dominant (ADH, OMIM #601198) vererbt und können zu einer schweren Hypokalzämie im Kindesalter führen, aber auch einen eher leichten bis asymptomatischen Verlauf im Erwachsenenalter nehmen. 

      Neben CASR können seltener auch Veränderungen in u.a. GNA11 und AP2S1 ursächlich für eine autosomal-dominant vererbte Hypokalzämie sein.

      Eine Hypo-/Hyperkalzämie kann auch als Folge eines Hyper- bzw. Hypoparathyreoidismus und einer dadurch erhöhten bzw. reduzierten Sekretion des Parathormons (PTH) aus der Nebenschilddrüse auftreten (Gomez Eur Endocrinol 2014, Mannstadt et al. Nat Rev Dis Primers 2017).

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      AP2S1 602242 600740
       ATP7B 606882 277900
       CASR 601199 239200
       CDC73 607393 145000
       CDKN1B 600778 610755
       CYP24A1 126065 143880
       FAM111A 615292 127000
       GATA3 131320 146255
       GCM2 603716 617343
       GNA11 139313 615361
       MEN1 613733 131100
       PTH 168450 146200
       PTH1R 168468 156400
       RET 164761 171400
       SLC12A1 600839 601678
       SLC34A1 182309 616963
       STX16 603666 603233
       TBCE 604934 241410
       TRPV6 606680 618188
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Indikation

      ICD-10 Code: E21.0

      Der Hyper- bzw. Hypoparathyreoidismus bezeichnet eine erhöhte bzw. reduzierte Sekretion des Parathormons (PTH) aus der Nebenschilddrüse. PTH spielt neben Vitamin D eine zentrale Rolle bei der Regulation des Kalziumstoffwechsels, weshalb der Hyper- bzw. Hypoparathyreoidismus eine Hypo-/Hyperkalzämie zur Folge haben kann. Die Hypo-/Hyperkalzämie kann jedoch auch unabhängig vom PTH-Level auftreten.

      Hyperparathyreoidismus
      Ein primärer Hyperparathyreoidismus (HPT) äußert sich im Allgemeinen hauptsächlich durch eine Hyperkalzämie bei erhöhten oder unerwartet normalwertigen PTH-Konzentrationen sowie erniedrigtem Phosphatspiegel. Trotzdem die Erkrankung zunächst asymptomatisch verläuft, kann es unbehandelt zum Knochenschmerzen und –abbau, Nierensteinen und Magengeschwüren kommen. Ursache ist zumeist eine benigne Gewebevergrößerung einer Nebenschilddrüse (80%), selten weiterer Nebenschilddrüsen (15-20%). Dabei sind Frauen deutlich häufiger betroffen als Männer (Bilezikian et al. Lancet 2018).

      Darüber hinaus kann ein HPT sekundär auftreten, u.a. durch einen Vitamin-D-Mangel, renale Insuffizienz, eine primäre Hyperkalziurie oder eine gestörte Kalziumaufnahme im Darm.

      Neben einer regelmäßigen Kontrolle der Serumkalziumkonzentrationen sowie Knochendichte kann für Patienten mit primärem HPT eine chirurgische Entfernung von Nebenschilddrüsengewebe angezeigt sein. Bei Patienten mit sekundärer HPT sollte die eigentliche Grunderkrankung therapiert werden.

      (Bilezikian et al. Lancet 2018)

      Hypoparathyreoidismus
      Ein Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist gekennzeichnet durch eine Hypokalzämie und stark erniedrigte PTH-Konzentrationen sowie einen erhöhten Phosphatspiegel. Klinisch zeigt sich vor allem eine hypokalzämische Tetanie, teilweise zusätzlich u.a. eine renale Dysfunktion und Verkalkung, Herzrhythmusstörungen, Gliederschmerzen, Alopezie, eine erhöhte Knochenmineraldichte bei reduziertem Knochen-Turnover, Kataraktbildung, Papillenödeme und trockene Haut. Ein HypoPT tritt zumeist in Folge eines chirurgischen Eingriffs am Hals auf (75%), kann jedoch auch genetisch bedingt sein. Die häufigste genetische Ursache eines isolierten HypoPT sind Funktionsverlustvarianten (loss-of-function) in GCM2. Patienten mit einer syndromalen Form eines HypoPT haben meist ein DiGeorge Syndrom, teilweise u.a. auch ein autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1 mit biallelischen Veränderungen in AIRE.

      Eine Sonderform des HypoPT stellt der Pseudohypoparathyreodismus dar, bei dem anstelle eines PTH-Mangels eine Resistenz gegenüber PTH auftritt.

      Zur Behandlung eines HypoPT wird zumeist Kalzium, teilweise in Kombination mit Vitamin D, verabreicht.

      (Gordon and Levine Endocrinol Metab Clin North Am 2018, Bilezikian et al. J Clin Endocrinol Metab 2020)

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      ACADM 607008 201450
       AIRE 607358 240300
       AP2S1 602242 600740
       ATP7B 606882 277900
       CASR 601199 239200
       CDC73 607393 145000
       CDKN1B 600778 610755
       CHD7 608892 214800
       CYP24A1 126065 143880
       FAM111A 615292 127000
       GATA3 131320 146255
       GCM2 603716 617343
       GNA11 139313 615361
       GNAS 139320 103580
       HADHB 143450 609015
       MEN1 613733 131100
       PDE4D 600129 614613
       PRKAR1A 188830 101800
       PTH 168450 146200
       PTH1R 168468 156400
       RET 164761 171400
       SEMA3E 608166 214800
       SLC12A1 600839 601678
       SLC34A1 182309 616963
       STX16 603666 603233
       TBCE 604934 241410
       TRPV6 606680 618188
    • Material

      EDTA-Blut 2 ml
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Disorder of sexual development (DSD)
      Störungen der Geschlechtsentwicklung liegen definitionsgemäß dann vor, wenn chromosomales, gonadales oder phänotypisches Geschlecht nicht übereinstimmen. Das biologische Geschlecht wird auf mehreren Ebenen festgelegt: Mit der Befruchtung der Eizelle durch das Spermium wird das genetische Geschlecht des Embryos durch die Geschlechtschromosomen als weiblich (46,XX) oder männlich (46,XY) definiert. Die zweite Ebene stellt die Geschlechtsdeterminierung während der Embryonalphase dar (1.–12. SSW). Hier findet die Anlage der Gonaden (Keimdrüsen) statt, bei der sich ausgehend von der unidifferenzierten Urogenitalleiste zwischen Urniere und dorsalem Mesenterium bei einem XY-Karyotyp Testes und Wolff’sche Strukturen (Samenleiter, Nebenhoden, Samenbläschen) sowie bei einem 46,XX-Karyotyp Ovarien und Müller’sche Strukturen (Uterus, Eileiter, proximale Vagina) entwickeln.

      Die Gonadenanlagen sind zunächst ontogenetisch bipotent, d. h., ihre weitere Differenzierung kann grundsätzlich sowohl in die männliche als auch in die weibliche Richtung erfolgen. Diese dritte Ebene betrifft das indifferente embryonale äußere Genitale mit Genitalhöcker, Labioskrotalwülsten und Urogenitalfurche, aus dem sich entweder das männliche oder weibliche äußere Genitale bildet.

      Für die männliche Geschlechtsdifferenzierung ist das von den Leydigzellen des Hodens produzierte Testosteron, das Dehydrotestosteron (DHT) und das von den Sertolizellen des Hodens gebildete AMH notwendig. Die weibliche Geschlechtsdifferenzierung aus indifferentem Genitale läuft bei Abwesenheit von Testosteron ab. Die Wolff’schen Gänge bilden sich zurück, die Klitoris entsteht aus dem Genitalhöcker und aus den Labioskrotalwülsten die inneren und äußeren Schamlippen sowie distale Vagina. Die Müller’schen Gänge differenzieren sich zu Uterus, Eileiter und proximaler Vagina.

      Die vierte Ebene wird durch die Wirkung der Geschlechtshormone bestimmt. Auf allen diesen Ebenen sind genetische Ursachen für eine Störung der Geschlechtsentwicklung beschrieben. Sequenzierungs-, Deletions- und Duplikationsanalysen können in fast 50 % der Fälle eine Kausalität identifizieren (Eggers et al. Genome Biol 2016).

      Unter Ausschluss des AGS, Klinefelter und Turner-Syndroms liegt die Inzidenz einer Geschlechtsentwicklungsstörung bei ca. 1:5555 (Sax J Sex Res 2022). Für die meist infertilen Betroffenen kann aufgrund der tiefgreifenden Bedeutung der Erkrankung intensive medizinische und psychosoziale Betreuung erforderlich sein. Eine normale Pubertätsentwicklung und sexuelle Funktionsfähigkeit ist meist ohne adäquate hormonelle Behandlungen und genitalchirugische Rekonstruktionen nicht möglich.

      Quellen: S2k-Leitlinie 174/001: Varianten der Geschlechtsentwicklung aktueller Stand: 07/2016

      Disorders of Sexual Development: Current Status and Progress in the Diagnostic Approach Mary García-Acero et al 2019 PMID: 31998049

      Intersexualität und Differences of Sex Development (DSD) Grundlagen, Diagnostik und Betreuungsansätze Prof. Dr. P.-M. Holterhus Springerverlag Bundesgesundheitsblatt Ausgabe 12/2013

      https://www.kindergynaekologie.de/fachwissen/korasion/2010/stoerungen-der-geschlechtsentwicklung-dsd/

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      AKR1C2 600450 614279
       AKR1C4 600451 614279
       AMH 600957 261550
       AMHR2 600956 261550
       AR 313700 300068
       ATRX 300032 309580
       BMP15 300247 300510
       BNC2 608669 618612
       CBX2 602770 613080
       CUL4B 300304 300354
       CYB5A 613218 250790
       CYP11A1 118485 613743
       CYP11B1 610613 202010
       CYP17A1 609300 202110
       CYP19A1 107910 613546
       CYP21A2 613815 201910
       DHCR7 602858 270400
       DHH 605423 233420
       FGF10 602115 149730
       FGFR2 176943 207410
       FOXL2 605597 608996
       FSHR 136435 233300
       GREB1L 617782 617805
       HSD17B4 601860 233400
       HOXA4 142953   –
       HSD17B3 605573 264300
       HSD3B2 613890 201810
       IRX5 606195 611174
       LHCGR 152790 238320
       MAMLD1 300120 300758
       MAP3K1 600982 613762
       MID1 300552 300000
       NR0B1 300473 300018
       NR5A1 184757 612965
       POR 124015 201750
       RPL10 312173 300998
       RSPO1 609595 610644
       SAMD9 610456 617053
       SGPL1 603729 617575
       SOX3 313430 312000
       SOX9 608160 114290
       SRD5A2 999999 264600
       SRY 480000 400045
       STAR 600617 201710
       TOE1 613931 614969
       WNT4 603490 158330
       WNT9B 602864   –
       WT1 607102 194080
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
      Unter Hypogonadismus wird im Allgemeinen die Unterfunktion der Gonaden (Keimdrüsen) verstanden. Oft wird damit aber auch nur eine Unterfunktion der Hoden als männliche Keimdrüsen gemeint. Ein weiblicher Hypogonadismus ist durch mangelnde Östrogen- bzw. Progesteronproduktion (fehlende Ovulation bzw. fehlende Corpus-luteum-Bildung) charakterisiert.

      Eine Einteilung der Hypogonadismus-Formen erfolgt nach endokrinologischem Muster.

      • Der primäre Hypogonadismus beruht prinzipiell auf einer Organfunktionsstörung der Keimdrüsen. Trotz ausreichender Stimulation durch die übergeordneten Hormonzentren produzieren Eierstöcke oder Hoden zu wenig Hormone oder Gameten. Angeborene chromosomale Störungen sind beim Mann das Klinefelter-Syndrom und bei der Frau das Turner-Syndrom.

      • Ein sekundärer Hypogonadismus beruht auf einer Störung auf Ebene der Hypophyse, in denen die Gonadotropine gebildet werden.  Aufgrund einer Störung der übergeordneten Zentren werden zu wenig der Hormone produziert, welche die Gonaden steuern. Aufgrund des Mangels dieser Hormone werden Hoden oder Eierstöcke zu wenig stimuliert, sind aber prinzipiell funktionsfähig. Typische Erkrankungen sind Hypophysenadenome oder angeborene Störungen wie z. B. das Kallmann-Syndrom, ferner eine direkte Schädigung des Hypophysenvorderlappens bei Hämochromatose.

      • Der seltene tertiäre Hypogonadismus liegt bei Störungen des Hypothalamus mit verminderter oder fehlender Sekretion des GnRH vor (z.B. im Falle eines Kallmann-Syndroms).

      Der primäre hypergonadotrope Hypogonadismus bei der Frau, welcher auch als hypergonadotrope Amenorrhoe bezeichnet wird, ist gekennzeichnet durch eine primäre Ovarialinsuffizienz. Beim sekundären Hypogonadismus der Frau finden sich anstelle des gesunkenen Testosteronspiegels normale bis leicht gesunkene Spiegel von Östrogen und Prolaktin und analog zum primären hypergonadotropen Hypogonadismus ein Ausbleiben der Regelblutung (hypogonadotrope Amenorrhoe).

      Ein Hypogonadismus beim Mann zeigt sich häufig aufgrund verzögerter oder ausbleibender Pubertätsentwicklung. In schwerwiegenden Fällen eines Androgenmangels ist das klinische Bild eines präpubertär einsetzenden Hypogonadismus eindeutig und Diagnose und Behandlung kann zielgerichtet erfolgen. Bei Verdacht auf einen idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus besteht die Herausforderung darin, diese von einer konstitutionellen Pubertätsverzögerung abzugrenzen und den Beginn einer Androgenbehandlung festzulegen. Auch bei leichtem Androgenmangel, etwa bei Klinefelter-Syndrom-Patienten, kann die Pubertätsentwicklung unvollständig oder verzögert sein.

      Mehrere klinische Hinweise können auf einen Hypogonadismus deuten. Dazu zählen: geringes Hodenvolumen, (anamnestischer) Kryptorchismus, Gynäkomastie, spärliche Körperbehaarung, eunuchoider Habitus, geringe Knochenmasse und Subfertilität.

      Das Kallmann-Syndrom (KS) wird in den meisten Fällen in der Pubertät diagnostiziert, wenn das Fehlen der Geschlechtsentwicklung auffällig wird. Bei schweren Fällen kann bei männlichen Patienten beispielsweise aufgrund eines Kryptorchismus oder Mikropenis der Verdacht bereits im Kleinkindalter gestellt werden.

      Die wichtigsten klinischen Merkmale bei beiden Geschlechtern sind unvollständige Pubertät (hypogonadotroper Hypogonadismus) und eine teilweise oder vollständige Anosmie.

      Männliche Patienten entwickeln unbehandelt eine verringerte Knochendichte und Muskelmasse, ein verringertes Hodenvolumen (< 4 ml), erektile Dysfunktion und verminderte Libido und sind infertil. Unbehandelte weibliche Erwachsene haben nahezu immer eine primäre Amenorrhoe mit häufig auffälliger Brustentwicklung.

      Ursache des KS ist eine Entwicklungsstörung des olfaktorischen Systems und eine unterbrochene embryonale Migration der GnRH-synthetisierenden Neuronen vom Riechepithel in die Hypothalamusregion. Neben selteneren familiären Formen sind überwiegend Neumutationen ursächlich.

      Die Häufigkeit wird mit 1:8000 für Männer und 1:40.000 für Frauen angegeben. Es existieren genetische Ursachen in mehreren Genen, welche in drei Erbgänge eingeteilt werden können:

      • Die X-chromosomal-rezessive Form im KAL1/ANOS1-Gen (ca. 8% der Patienten)

      • die autosomal-dominante Form mit pathogenen Varianten im FGFR1-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, KAL2; ca. 10% der Patienten), FGF8-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 8, KAL6; ca. 2 % der Patienten), CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein 7, KAL5; 6-8% der Patienten) und SOX10 (SRY-related HMG-Box Gen 10)

      • die autosomal-rezessiven und oligogene Form mit Varianten in den Genen PROKR2 (Prokineticin-Rezeptor-2-Gen, KAL3) und PROK2 (Prokineticin-2-Gen, KAL4) (ca. 9% der Patienten).

      Das Genpanel umfasst außerdem die Basisgene GNRHR, GNRH1, DMRT1, IL17RD, TACR3, NSMF, KISS1, KISS1R, DUSP6, FGF17, FSHB, FEZF1, LHB, NDNF, SEMA3A, SEMA3E, SOX2, SPRY4, TAC3, in welchen ebenfalls ursächliche Varianten für einen HH nachgewiesen wurden. Mit der Untersuchung von insgesamt 31 Genen, welche im Zusammenhang mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus beschrieben wurden, wird eine sehr hohe Sensitivität erreicht.

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      ANOS1 300836 308700
       CHD7 608892 612370
       DCAF17 612515 241080
       DMRT1 602424 273300
       DUSP6 602748 615269
       FEZF1 613301 616030
       FGF17 603725 615270
       FGF8 600483 612702
       FGFR1 136350 147950
       FIGLA 608697 612310
       FLRT3 604808 615271
       FSHB 136530 229070
       GDF9 601918 618014
       GLI2 165230 610829
       GNRH1 152760 614841
       GNRHR 138850 146110
       HS6ST1 604846 614880
       IL17RD 606807 615267
       KISS1 603286 614842
       KISS1R 604161 614837
       LHB 152780 228300
       LHCGR 152790 176410
       NDNF 616506 618841
       NOBOX 610934 611548
       NR0B1 300473 300200
       NSMF  608137 614838
       POF1B 300603 300604
       PROK2 607002 610628
       PROKR2 607123 244200
       SEMA3A 603961 614897
       SEMA3E  608166 214800
       SOX10 602229 609136
       SOX2 184429 206900
       SPRY4 607984 615266
       TAC3 162330 614839
       TACR3 162332 614840
       WDR11 606417 614858
    • Material

      EDTA-Blut 2 ml
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

       

    • Indikation

      MODY-Diabetes

      Erkrankung:
      Die MODY-Diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) ist  eine heterogene Gruppe von monogenetisch vererbten Diabetesformen welche durch genetische Defekte der Betazellfunktion und einer damit einhergehenden verminderten Insulinsekretion gekennzeichnet ist

      – gehört zur Gruppe der „Anderen Diabetesformen“ (nicht Typ 1 Diabetes oder Typ 2 Diabetes).

      – typisch für eine MODY-Diabetes sind eine Manifestation vor dem 25. Lebensjahr und ein autosomal dominanter Erbgang

      –  In der Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Datenbank werden aktuell 14 MODY Subtypen aufgelistet, die klassischerweise mittels Durchnummerierung oder direkt mit der Genbezeichnung unterschieden werden

      – die 3 häufigsten MODY-Formen sind MODY 1-3 (HNF4A, GCK und HNF1A) sie nehmen ca. 90 % der MODY-Fälle ein

      (Quelle: Iwen und Schütt 2014)

      – Die Verteilung der MODY-Diabetes-Fälle ist dabei wie folgt:

      14% Mutationen des Glukokinase-Gens (MODY-2)

      75% Mutationen von Transkriptionsfaktoren (HNF-1 alpha, HNF-1 beta, HNF-4 alpha, IPF-1)

      11% Keine Mutation bekannter MODY Gene (MODY X) 

      – Weltweit wird die Häufigkeit von MODY-Diabetes auf 2-5% aller Diabetiker geschätzt.

       Prävalenz von Diabetes 8.8% (Statista 2018-International Diabetes Federation)

       daraus folgt Prävalenz von MODY in Gesamtbevölkerung von ca. 0.16 – 0.4% (jedoch Vermutung hoher Dunkelziffer)

      Symptomatik:
      – Diagnosestellung eines Diabetes mellitus vor dem 25. Lebensjahr

      – autosomal-dominate Vererbung über mindestens 3 Generationen

      – Normalgewicht

      – fehlende Notwendigkeit einer Insulintherapie oder der Nachweis relevanter

      C-Peptidkonzentrationen nach mehr als 5-jähriger Insulintherapie

      – normale aber für vorliegende erhöhte Blutglukosekonzentrationen relativ zu niedrige Insulinkonzentrationen

      – Glukosurie in einem OGTT ohne Nachweis eines Diabetes mellitus als Hinweis auf das Vorliegen einer HNF1A Mutation oder Deletion

      – Hepatische Adenomatose (>10 Adenome) als Hinweis auf das Vorliegen einer HNF1A Mutation oder Deletion

      – Fehlender Nachweis von Autoimmundiabetes-assoziierten Autoantikörpern als Abgrenzung zum Typ-1-Diabetes mellitus

      – Niedrige hsCRP Konzentrationen als Abgrenzung zum Typ-2-Diabetes mellitus

      – Nachweis einer MODY-assoziierten Mutation bei Verwandten

      (Quelle: Iwen und Schütt 2014)                                                                                                                                                                         

      Ein MODY-Diabetes sollte bei allen Formen des Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes) sowie bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes in Betracht gezogen werden, wenn kein typischer Typ 1 Diabetes vorliegt.

      neonataler Diabetes                                                                                                                                                                                       

      Mit eine Inzidenz von ca. 1:90 000 Geburten sehr selten. Kennzeichnend für die Erkrankung ist neben der bereits intrauterin auftretenden Wachstumsretardierung, das Auftreten einer Hyperglykämie verbunden mit wenig oder keinem messbaren Insulin vor dem sechsten Lebensmonat, selten auch zwischen dem 6. Monat und dem ersten Lebensjahr. Es wird unterschieden zwischen einer transienten Form (TNDM) und der permanenten Form des neonatalen Diabetes mellitus (PNDM). Beim TNDM sind die Hyperglykämien in der Hälfte der Fälle nach einigen Monaten rückläufig, es können jedoch Remissionen auftreten. Ursächlich sind meist aktivierende, autosomal-dominat vererbte Veränderungen in den Kaliumkanal-Genen ABBC8 und KCNJ11. Bei Vorliegen einer ursächlichen Veränderung in einem dieser Gene ist die Gabe von Sufonylharnstoff der Gabe von Insulin vorzuziehen. Der Erkankung basiert auf zwei grundlegenden Mechanismen, einerseits einer Fehlbildung des Pankreas oder einer Fehlfunktion der Insulin-sekretierenden Beta-Zellen des Pankreas. Neben ABBC8 und KCNJ11 sind noch weitere Gene, welche für Proteine kodieren die bei der Pankreasentwicklung (vornehmlich Transkriptionsfaktoren) oder für die Beta-Zellfunktion wichtig sind als ursächlich im Zusammhang mit neonatalem Diabetes beschrieben (zusammengefasst in Beltrand et al. Frontiers in Pediatrics 2020)                                                                                                              

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      Häufigkeit primäre Nebenniereninsuffizienz: 10-20 : 100.000, ICD10-Code E27.1

      Eine Nebenniereninsuffizienz (NNI) ist durch eine unzureichende Funktion der Nebennierennierenrinde (NNR) gekennzeichnet. Dies hat zur Folge, dass die Produktion von Glukokortikoiden (Cortisol), oft auch Mineralkortikoiden (Aldosteron) und teilweise Sexualhormonen (Androgene) reduziert ist. Cortisol ist essentiell für den Fettstoffwechsel, Proteinumsatz und Kohlenhydrathaushalt, weshalb es zur Steigerung der verfügbaren Energie bei körperlicher und psychischer Belastung beiträgt. Aldosteron hingegen erfüllt eine wichtige Funktion bei der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts und damit des Blutvolumens und -drucks.

      Dementsprechend äußert sich eine NNI (teilweise unspezifisch) mit Leitsymptomen wie Müdigkeit, Muskelschwäche, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Hypoglykämie, Dehydration, Hypotonie und Tachykardie, Salzhunger sowie einer vermehrten Hautpigmentierung. Unbehandelt kann eine NNI in Stresssituationen zu einer akuten NNI oder Addison-Krise mit tödlichen Verlauf führen.

      Eine NNI kann sowohl primär, wie auch sekundär und tertiär entstehen.

      Primäre Nebenniereninsuffizienz

      Bei einer primären NNI findet sich häufig eine genetische Ursache, welche eine Beeinträchtigung der Nebennierenentwicklung (adrenale Dysgenesie, Veränderungen u.a. in NR0B1, CDKN1C, SAMD9), einzelner enzymatischer Schritte der Steroidhormonsynthese (u.a. CYP11A1, STAR, CYP11B2), ACTH-Wirkung (u.a. MC2R, MRAP, AAAS) oder des Metabolismus zur Folge hat. Autoimmune Ursachen sind dagegen häufig erworben (Autoantikörper gegen 21-Hydroxylase), teilweise finden sich jedoch u.a. Veränderungen im Gen AIRE.

      Sekundäre Nebenniereninsuffizienz

      Die sekundäre Nebenniereninsuffizienz ist durch eine verminderte Sekretion von ACTH aus der Hypophyse gekennzeichnet, was eine verminderte Stimulation der Nebenniere bewirkt. Zumeist tritt sie als Folge der plötzlichen Beendingung einer supraphysiologischen Glukokortikoidbehandlung auf, kann jedoch u.a.  auch durch Tumore in der Hypophyse oder dem Hypothalamus entstehen.

      Tertiäre Nebenniereninsuffizienz

      Bei einer tertiären NNI kommt es zu einer Störung der Freisetzung von CRH (Corticotropin-releasing hormone) aus dem Hypothalamus, häufig aufgrund von exogener Glukokortikoideinnahme.

      Zur Behandlung einer NNI kann eine Therapie mit Hydro- oder Fludrocortison erfolgen.

      Literatur:
      S1 AWMF-Leitlinie, Version 1.0 (März 2020): (Primäre) Nebenniereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter

      Hahner S, Ross RJ, Arlt W, Bancos I, Burger-Stritt S, Torpy DJ, Husebye ES, Quinkler M. Adrenal insufficiency. Nat Rev Dis Primers. 2021 Mar 11;7(1):19. doi: 10.1038/s41572-021-00252-7. PMID: 33707469.

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
       AAAS 605378 231550
       ABCD1 300371 300100
       ABCD2 601081 999999
       ABCG5 605459 618666
       ABCG8 605460 210250
       AIRE 607358 240300
       CDKN1C 600856 614732
       CYP11A1 118485 613743
       CYP11B2 124080 203400
       CYP17A1 609300 202110
       CYP21A2 613815 201910
       HSD3B2 613890 201810
       LIPA 613497 278000
       MC2R 607397 202200
       MCM4 602638 609981
       MRAP 609196 607398
       NNT 607878 614736
       NR0B1 300473 300200
       NR5A1 184757 612964
       POLE 174762 618336
       POR 124015 613571
       SAMD9 610456 617053
       SGPL1 603729 617575
       STAR 600617 201710
       TBX19 604614 201400
       TXNRD2 606448 617825
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      ICD-10 Code: E03.- + E05.-

      Kongenitale Hypothyreose

      Unterversorgung mit Schilddrüsenhormonen

      Inzidenz: 1:3000 (häufigste angeborene Endokrinopathie)

      Meistens primäre Form (Pathologie der Schilddrüse)

      Selten zentrale Form (Defekt auf Ebene des Hypothalamus oder der Hypophyse)

      Formen:
      Permanente primäre kongenitale Hypothyreose

      • Entwicklungsstörung des Schilddrüsengewebes (85% d. Fälle)

      • Ektopie des Schilddrüsengewebes (mit 70% häufigste Entwicklungsstörung)

      • Athyreose

      • Hypoplasie/Hemiagenesie

      • Gendefekte in der Hormonsynthese (15% der Fälle, hier ggf. Strumabildung möglich)

      Transiente primäre kongenitale Hypothyreose

      • Häufigste Ursache: Jodmangel während der Schwangerschaft

      • Akuter Jodexzess (z.B. Desinfektionsmittel)

      • Maternale Schilddrüsen-Autoantikörper

      • Maternale Thyreostatikatherapie

      Diagnose erfolgt kurz nach der Geburt durch Bestimmung des Thyreotropinwertes (TSH ist deutlich erhöht bei Schilddrüsenunterfunktion, während T3 und T4-Werte erniedrigt sind) aus Fersenblut des Neugeborenen

      • Serum-TSH, -fT4 bzw. Gesamt-T4, ggf. Thyreoglobulin, Schilddrüsen-Autoantikörper

      • Schilddrüsen-Sonographie

      • Bei vorhandener Schilddrüse: Am ehesten transiente Form, Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern, Anamnese bzgl. Jodkontamination

      • Hormonsynthesedefekt: Ggf. genetische Untersuchung

      • Bei fehlender Schilddrüse: Permanente Form → Bestimmung von Thyreoglobulin zur Unterscheidung von Ektopie vs. Athyreose

      • Röntgen des Knies: Fehlende Epiphysenfugen als Hinweis auf schwere intrauterine Hypothyreose beim Termingeborenen

      Therapie:

      • schnelle Therapie durch Substitution mit L-Thyroxin

      • Unbehandelt kommt es zum Vollbild des Kretinismus mit irreversiblen Hirnschäden

      • Regelmäßige Laborkontrollen und ggf. Anpassung der L-Thyroxin-Dosis

      • Testung der kognitiven Entwicklung und des Hörvermögens in den ersten zwei Jahren sowie vor der Einschulung

      • Auslassversuch nach dem 2. oder 3. Lebensjahr nach endokrinologischer Konsultation möglich (bei sonographisch unauffälligem Befund und normwertigen TSH-Werten)

      • Falls TSH und T4 normwertig bleiben: Transiente Form der kongenitalen Hypothyreose

      • Bei TSH-Anstieg: Lebenslange L-Thyroxin-Substitution

      • Bei Z.n. Jodkontamination: Ggf. Auslassversuch bereits nach 3 Monaten möglich

      • Prävention: Jodsupplementation aller Schwangeren (insb. im 1. Trimenon!) und stillenden Müttern

      Symptomatik:

      • Nach der Geburt: Hypothermie, Apathie, Trinkfaulheit, verlängerter Neugeborenenikterus, Muskelhypotonie, Obstipation, Nabelhernie

      • Im weiteren Verlauf: Gedeihstörungen (u.a. Kleinwuchs, verzögerter Fontanellenschluss, verzögerte Skelettentwicklung), geistige Retardierung, Hirnschäden, schwere Innenohrhörstörung

      • Äußere Zeichen: Struppiges Haar, teigige Haut, Makroglossie

      (https://www.amboss.com/de/wissen/Hypothyreose, Leitlinie Primäre Angeborene Hypothyreose 2011)

      Hyperthyreose
      Die Hyperthyreose ist durch eine Überversorgung mit dem Schilddrüsenhormon Thyroxin gekennzeichnet und kommt in Europa mit einer Häufigkeit von 0,8% vor.

      Dabei zeigt sich im Serum ein erniedrigter TSH-Spiegel bei erhöhten T3- und/oder T4-Werten.

      Klassische Symptome sind dabei eine Beschleunigung des Stoffwechsels, Hyperaktivität, Angstzustände, Gewichtsverlust, Tachykardien und ein Exophtalmus.

      Die häufigste und bekannteste Form ist der Morbus Basedow, hier wie bei etwa 50% der Fälle liegt die Ursache in einem fehlgeleiteten Immunsystem und es kommt zur Bildung von Autoantikörpern gegen den TSH-Rezeptor.

      Die kongenitale Hyperthyreose ohne Autoimmunbeteiligung ist sehr selten und durch eine extrem erhöhte Schilddrüsenaktivität gekennzeichnet.

      Der Erkrankungsbeginn ist variabel.

      Behandlungsmöglichkeiten sind unter anderem Medikamente, welche eine inhibitorische Wirkung auf die Schilddrüse ausüben, oder chirurgische Maßnahmen.

      Genetische Ursache können bspw. Veränderungen in TSHR, ALB, THRA und THRB sein.
      (Guerri et al. Acta Biomed 2019, De Leo et al. Lancet 2016)

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      ALB 103600 615999
       CDCA8 609977  
       DIO1 147892 147892
       DUOX2 606759 607200
       DUOXA2 612772 274900
       FGF8 600483  
       FGFR1 136350 147950
       FOXA2 600288  
       FOXE1  602617  241850
       GBP1 600411  
       GLIS3 610192 610199
       GNAS 139320 612463
       HESX1 601802 182230
       IGSF1 300137 300888
       IRS4 300904 301035
       IYD 612025 274800
       JAG1 601920 118450
       LEPR 613461 614963
       LHX3 600577 221750
       LHX4 602146 262700
       NFKB2 164012 615577
       NKX2-1 600635 610978
       NKX2-5 600584 225250
       NTN1 601614  
       OTX2 600037 613986
       PAX8 167415 218700
       POU1F1 173110 613038
       PRKAR1A 188830 101800
       PROKR2 607123  
       PROP1 601538 262600
       SECISBP2 607693 609698
       SLC16A2 300095 300523
       SLC26A4 605646 274600
       SLC26A7 608479  
       SLC5A5 601843 274400
       SOX2 605489 206900
       SOX3 313430 312000
       TBL1X 300196 301033
       TG 188450 274700
       THRA 190120 614450
       THRB 190160 188570
       TPO 606765 274500
       TRH 613879 275120
       TRHR 188545 188545
       TSHB 188540 275100
       TSHR 603372 275200
       TTR 176300 145680
       TUBB1 612901 613112
       UBR1 605981 243800
       UBR7 613816 619189
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Indikation

      ICD-10 Code: C73

      Häufigkeit: 1:100.000

      Als Schilddrüsenkarzinom werden maligne Neoplasien der Schilddrüse bezeichnet, welche entsprechend ihrer histologischen Eigenschaften sowie des Ausgangsgewebes in verschiedene Arten (Subtypen) unterteilt werden.

      Die Schilddrüse hat eine schmetterlingsartige Form und besteht aus zwei Lappen, welche sich wiederum aus den Schilddrüsenhormon-produzierenden Follikeln zusammensetzen. Zwischen den Follikeln befindet sich Bindegewebe mit parafollikulären C-Zellen, welche für die Herstellung von Calcitonin verantwortlich sind. Die Schilddrüsenhormone sind essentiell für die Regulation von Herzfrequenz, Körpertemperatur, Metabolismus und der Menge an Kalzium im Blut.

      Mehr als 95% der Patienten mit Schilddrüsenkrebs haben differenzierte Karzinome. Diese haben ihren Ursprung in Epithelzellen der Follikel und werden weiterhin in papilläre Schilddrüsenkarzinome (ca. 85%) und follikuläre Schilddrüsenkarzinome (ca. 10%) unterteilt.

      Davon abzugrenzen sind die von den C-Zellen ausgehenden, Calcitonin produzierenden medullären Schilddrüsenkarzinome (ca. 5%), bei denen zu etwas 15% eine vererbte Form vorliegt, sowie Hurthle-Zellkarzinome (ca. 2%) und die sehr viel seltener auftretenden undifferenzierten, anaplastischen Schilddrüsenkarzinome (<1%).

      Häufigste Ursache für ein medulläres Schilddrüsenkarzinom sind Veränderungen im Gen RET, oft auch in Verbindung mit einem MEN2A oder MEN2B Syndrom.

      Symptome eines Schilddrüsenkarzinoms können u.a. tastbare Knoten, eine vergrößerte Schilddrüse, Schluckstörungen und Heiserkeit sein.

      Die Behandlung variiert stark in Abhängigkeit von der Art des Tumors beinhaltet jedoch in erster Linie die operative Entfernung von Teilen bzw. der kompletten Schilddrüse. Daran schließen sich weitere Theraptieoptionen an.

      (Cabanillas et al. Lancet 2016, www.thyroidcancer.com/thyroid-cancer, www.deutsches-schilddruesenzentrum.de)

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      APC 611731 175100
       CDKN1B 600778 610755
       CHEK2 604373 609265
       DICER1 606241 138800
       FOXE1 602617 616534
       HABP2 603924 616535
       HRAS 190020 607464
       MEN1 613733 131100
       MINPP1 605391 188470
       NKX2-1 600635 188550
       PRKAR1A 188830 160980
       PTEN 601728 158350
       RET 164761 155240
       SEC23B 610512 616858
       SLC5A5  601843 274400
       SRGAP1 606523 188470
       STK11 602216 175200
       TP53 191170 151623
       TSHR 603372 609152
       WRN 604611 277700
    • Material

      EDTA-Blut 2 mL
      oder
      isolierte DNA
    • Methode

      Sequence capture,Sequencing-by synthesis
    • Dauer

      6-8 Wochen
    • Akkreditiert

      Ja
    • Allgemeines

      Ansprechpartnerin:
      Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
      Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
      Info-Humangenetik@laborberlin.com

    • Praeanalytik

      Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

    • Bewertung

      Gen OMIM-G OMIM-P
      BTK 300300 307200
       GH1 139250 173100
       GHR 600946 604271
       GHRHR 139191 618157
       GHSR 601898 615925
       GLI2 165230 615849
       HESX1 601802 182230
       IGF1 147440 608747
       IGF1R 147370 270450
       IGSF10 617351  
       LHX3 600577 221750
       LHX4 602146 262700
       OTX2 600037 613986
       POU1F1 173110 613038
       PROP1  601538 262600
       RNPC3 618016 618160
       SEMA3A 603961 614897
       SLC29A3 612373 602782
       SOX2 184429 206900
       SOX3 313430 300123
       TBX19 604614 201400

Labor Berlin – Charité Vivantes GmbH
Tel: +49 (30) 405 026-800

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