Kallmann Syndrom (KS) / hypogonadotroper Hypogonadismus (HH)
- Humangenetik & NGS
- Molekulargenetik
- Endokrinologische Erkrankungen
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Material
EDTA-Blut 2 mL oder isolierte DNA -
Methode
Sequence capture,Sequencing-by synthesis -
Dauer
6-8 Wochen -
Akkreditiert
Ja -
Allgemeines
Ansprechpartnerin:
Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
Info-Humangenetik@laborberlin.com -
Indikation
Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
Unter Hypogonadismus wird im Allgemeinen die Unterfunktion der Gonaden (Keimdrüsen) verstanden. Oft wird damit aber auch nur eine Unterfunktion der Hoden als männliche Keimdrüsen gemeint. Ein weiblicher Hypogonadismus ist durch mangelnde Östrogen- bzw. Progesteronproduktion (fehlende Ovulation bzw. fehlende Corpus-luteum-Bildung) charakterisiert.Eine Einteilung der Hypogonadismus-Formen erfolgt nach endokrinologischem Muster.
• Der primäre Hypogonadismus beruht prinzipiell auf einer Organfunktionsstörung der Keimdrüsen. Trotz ausreichender Stimulation durch die übergeordneten Hormonzentren produzieren Eierstöcke oder Hoden zu wenig Hormone oder Gameten. Angeborene chromosomale Störungen sind beim Mann das Klinefelter-Syndrom und bei der Frau das Turner-Syndrom.
• Ein sekundärer Hypogonadismus beruht auf einer Störung auf Ebene der Hypophyse, in denen die Gonadotropine gebildet werden. Aufgrund einer Störung der übergeordneten Zentren werden zu wenig der Hormone produziert, welche die Gonaden steuern. Aufgrund des Mangels dieser Hormone werden Hoden oder Eierstöcke zu wenig stimuliert, sind aber prinzipiell funktionsfähig. Typische Erkrankungen sind Hypophysenadenome oder angeborene Störungen wie z. B. das Kallmann-Syndrom, ferner eine direkte Schädigung des Hypophysenvorderlappens bei Hämochromatose.
• Der seltene tertiäre Hypogonadismus liegt bei Störungen des Hypothalamus mit verminderter oder fehlender Sekretion des GnRH vor (z.B. im Falle eines Kallmann-Syndroms).
Der primäre hypergonadotrope Hypogonadismus bei der Frau, welcher auch als hypergonadotrope Amenorrhoe bezeichnet wird, ist gekennzeichnet durch eine primäre Ovarialinsuffizienz. Beim sekundären Hypogonadismus der Frau finden sich anstelle des gesunkenen Testosteronspiegels normale bis leicht gesunkene Spiegel von Östrogen und Prolaktin und analog zum primären hypergonadotropen Hypogonadismus ein Ausbleiben der Regelblutung (hypogonadotrope Amenorrhoe).
Ein Hypogonadismus beim Mann zeigt sich häufig aufgrund verzögerter oder ausbleibender Pubertätsentwicklung. In schwerwiegenden Fällen eines Androgenmangels ist das klinische Bild eines präpubertär einsetzenden Hypogonadismus eindeutig und Diagnose und Behandlung kann zielgerichtet erfolgen. Bei Verdacht auf einen idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus besteht die Herausforderung darin, diese von einer konstitutionellen Pubertätsverzögerung abzugrenzen und den Beginn einer Androgenbehandlung festzulegen. Auch bei leichtem Androgenmangel, etwa bei Klinefelter-Syndrom-Patienten, kann die Pubertätsentwicklung unvollständig oder verzögert sein.
Mehrere klinische Hinweise können auf einen Hypogonadismus deuten. Dazu zählen: geringes Hodenvolumen, (anamnestischer) Kryptorchismus, Gynäkomastie, spärliche Körperbehaarung, eunuchoider Habitus, geringe Knochenmasse und Subfertilität.
Das Kallmann-Syndrom (KS) wird in den meisten Fällen in der Pubertät diagnostiziert, wenn das Fehlen der Geschlechtsentwicklung auffällig wird. Bei schweren Fällen kann bei männlichen Patienten beispielsweise aufgrund eines Kryptorchismus oder Mikropenis der Verdacht bereits im Kleinkindalter gestellt werden.
Die wichtigsten klinischen Merkmale bei beiden Geschlechtern sind unvollständige Pubertät (hypogonadotroper Hypogonadismus) und eine teilweise oder vollständige Anosmie.
Männliche Patienten entwickeln unbehandelt eine verringerte Knochendichte und Muskelmasse, ein verringertes Hodenvolumen (< 4 ml), erektile Dysfunktion und verminderte Libido und sind infertil. Unbehandelte weibliche Erwachsene haben nahezu immer eine primäre Amenorrhoe mit häufig auffälliger Brustentwicklung.
Ursache des KS ist eine Entwicklungsstörung des olfaktorischen Systems und eine unterbrochene embryonale Migration der GnRH-synthetisierenden Neuronen vom Riechepithel in die Hypothalamusregion. Neben selteneren familiären Formen sind überwiegend Neumutationen ursächlich.
Die Häufigkeit wird mit 1:8000 für Männer und 1:40.000 für Frauen angegeben. Es existieren genetische Ursachen in mehreren Genen, welche in drei Erbgänge eingeteilt werden können:
• Die X-chromosomal-rezessive Form im KAL1/ANOS1-Gen (ca. 8% der Patienten)
• die autosomal-dominante Form mit pathogenen Varianten im FGFR1-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, KAL2; ca. 10% der Patienten), FGF8-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 8, KAL6; ca. 2 % der Patienten), CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein 7, KAL5; 6-8% der Patienten) und SOX10 (SRY-related HMG-Box Gen 10)
• die autosomal-rezessiven und oligogene Form mit Varianten in den Genen PROKR2 (Prokineticin-Rezeptor-2-Gen, KAL3) und PROK2 (Prokineticin-2-Gen, KAL4) (ca. 9% der Patienten).
Das Genpanel umfasst außerdem die Basisgene GNRHR, GNRH1, DMRT1, IL17RD, TACR3, NSMF, KISS1, KISS1R, DUSP6, FGF17, FSHB, FEZF1, LHB, NDNF, SEMA3A, SEMA3E, SOX2, SPRY4, TAC3, in welchen ebenfalls ursächliche Varianten für einen HH nachgewiesen wurden. Mit der Untersuchung von insgesamt 31 Genen, welche im Zusammenhang mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus beschrieben wurden, wird eine sehr hohe Sensitivität erreicht.
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Praeanalytik
Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)
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Bewertung
Gen OMIM-G OMIM-P ANOS1 300836 308700 CHD7 608892 612370 DCAF17 612515 241080 DMRT1 602424 273300 DUSP6 602748 615269 FEZF1 613301 616030 FGF17 603725 615270 FGF8 600483 612702 FGFR1 136350 147950 FIGLA 608697 612310 FLRT3 604808 615271 FSHB 136530 229070 GDF9 601918 618014 GLI2 165230 610829 GNRH1 152760 614841 GNRHR 138850 146110 HS6ST1 604846 614880 IL17RD 606807 615267 KISS1 603286 614842 KISS1R 604161 614837 LHB 152780 228300 LHCGR 152790 176410 NDNF 616506 618841 NOBOX 610934 611548 NR0B1 300473 300200 NSMF 608137 614838 POF1B 300603 300604 PROK2 607002 610628 PROKR2 607123 244200 SEMA3A 603961 614897 SEMA3E 608166 214800 SOX10 602229 609136 SOX2 184429 206900 SPRY4 607984 615266 TAC3 162330 614839 TACR3 162332 614840 WDR11 606417 614858