Lungen- und Zilienerkrankungen

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Dr. rer. nat. Stefanie Koster, Dr. rer. medic Johannes Grünhagen

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Die Zystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung mit einer Inzidenz von 1:3300 bis 1:4800 bei Neugeborenen in Deutschland. Als genetische Ursache liegt eine mutationsbedingte Funktionsstörung des CFTR-Proteins vor. Der CFTR-Proteinkomplex bildet einen transmembranen Chlorid-Kanal (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) und ist an der Regulation des Chlorid-, Natrium- und Wasserhaushaltes in den Zellen exokriner Drüsen beteiligt.

Entsprechend kommt es bei der Zystischen Fibrose zu einer charakteristischen Beteiligung der Organe mit exokriner Drüsenfunktion (Lunge, Nase, Leber, Pankreas, Darm und der männliche Reproduktionstrakt). Klinische Symptome sind als Folge des zu zähen exokrinen Sekrets zu sehen. Im Vordergrund stehen pulmonale Erkrankungen wie rezidivierende Entzündungen und Infektionen, Obstruktionen und Bronchiektasen. Weiterhin bedeutsam ist die mögliche Beteiligung des Pankreas. Als Folge einer Pankreasinsuffizienz (EPI) kommt es zu Steatorrhoe, den entsprechenden abdominellen Beschwerden und Malabsorption. In 20% der Mukoviszidose-Erkrankten tritt ein Mekoniumileus auf (teilweise bereits pränatal diagnostizierbar). Männliche Infertilität liegt aufgrund einer obstruktiven Azoospermie bei bis zu 99 %.

Der Verdacht auf Mukoviszidose und die Diagnosestellung erfolgt durch charakteristische Hinweise (z.B. positives Neugeborenen Screening, Geschwisterkinder mit Mukoviszidose, wegweisende klinische Symptome).

Des Weiteren ist der Nachweis der CFTR-Funktionsstörung durch die Messung der Chloridwerte im Schweiß (der Schweißtest ist der Goldstandard der Mukoviszidose Diagnostik), die Ermittlung zweier krankheitsverursachender Mutationen im CFTR-Gen und/oder weiterer zusätzlicher elektrophysiologischer Messverfahren.

Neben der klassischen, Zystischen Fibrose mit multipler Organbeteiligung sind ebenfalls leichtere, monosymptomatische Formen  möglich. Diese werden unter den sogenannten CFTR-RDs (related disorder) alternativ auch CFTR-assoziierte Erkrankungen zusammengefasst. Hier liegen genetische Varianten vor, bei der eine Restaktivität oder Restmenge CFTR-Protein resultiert.

Zum klinischen Spektrum CFTR-RDs gehören disseminierte Bronchiektasen, eine atypische chronische Rhinosinusitis, eine chronische Pankreatitis oder die CBAVD (Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens), die bei der Diagnostik unerwünschter Kinderlosigkeit beim Mann eine Rolle spielt.

Neben symptomatischen Therapien stehen seit einigen Jahren erste mutationsspezifische Therapien aus der Klasse der Korrektoren und Potentiatoren zur gezielten Behandlung für Patienten mit bestimmten CFTR-Veränderungen zur Verfügung (Modulationstherapie). Daher ist es für die optimale Betreuung und Therapie der Patienten entscheidend, eine frühzeitige und präzise molekulargenetische Diagnostik zur Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose und zur späteren Therapieauswahl anzubieten. Um dieses Ziel zu erreichen ist die CFTR-Diagnostik seit 2016 ebenfalls Bestandteil des Neugeborenen-Screenings.

Die molekulargenetische Analyse des CFTR-Gens dient dem Auffinden von zugrundeliegenden pathogenen Mutationen (bislang sind über 2000 CFTR-Mutationen bekannt) und erfolgt in der Regel über eine Stufendiagnostik; Aufgrund von populationsspezifischen Häufungen bestimmter Mutationen kann ein Großteil der Patienten durch Untersuchung der häufigsten pathogenen Varianten (z.B. p.Phe508del (F508del)) molekulargenetisch abgeklärt werden.

Bei negativem Screening auf häufige Mutationen oder bei Identifikation nur eines betroffenen Allels kann bei weiter bestehendem klinischem Verdacht eine vollständige Analyse des CFTR-Gens erfolgen.

1. Stufe Screening der 31 häufigsten CFTR-Mutationen in der deutschen Bevölkerung (CF StripAssay® GER)

2. Stufe Sanger-Sequenzierung aller 27 CFTR-Exons und deren flankierender intronischer Bereiche und MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplifikation) zum Nachweis von Gendosisunterschieden im Gen)

Um den genetischen Status einer Person zu ermitteln (z.B. für die Ermittlung einer Anlageträgerschaft bei familiär vorliegender CFTR-Mutation/en), werden – entsprechend der Vorinformation – gezielte molekulargenetische Analysen durchgeführt.

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich. Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

PCR, Sanger- Sequenzierung, MLPA

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Dr. rer. nat. Susanne Herbst, Dr. rer. nat. Laura Hildebrand
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Bei der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder diffusen parenchymatösen Lungenerkrankung (DPLD) handelt es sich um seltene, heterogene Lungenerkrankungen, die sowohl das interstitielle Gewebe der Lunge, aber auch das Lungenparenchym (z. B. Alveolarepithel) betreffen. Die ILD im Kindesalter kann sich neonatal als Atemnotsyndrom oder im Säuglings- und Kindesalter als chronische Dys- und Tachypnoe mit Gedeihstörungen manifestieren.  Generell ist die Klinik sehr variabel und stark abhängig von der zu Grunde liegenden genetischen Ursache. Hierbei spielen Veränderungen, welche zu einer Störung des Surfactant-Metabolismus führen eine maßgebliche Rolle. Surfactant ist eine Mischung aus Proteinen, Lipiden und Ca2+-Ionen auf dem alveolären Epithel und dort für die Herabsenkung der Oberflächenspannung verantwortlich, wodurch die Bildung von Atelektasen verhindert wird. Demnach kodieren Gene, welche mit dem Krankheitsbild assoziiert sind für Surfactant-Protein-Komponenten (SFTPB, SFTPBC) sowie Transkriptionsfaktoren (NKX2-1), Membrantransporter (ABCA3) und -Rezeptoren (CSF2RA, CSF2RB), welche an der Lungenentwicklung und dem Surfactant-Metabolismus beteiligt sind.                                                                                                                                                         
Erkrankung:
– PAP-Pulmonale Alveolarproteinose

– Seltene Erkrankung <1 pro 100.000

– Akkumulation von Surfactant-Phospholipiden und Lipoproteinen in den Alveolen und angrenzenden peripheren Lufträumen

– Inzidenz: 0,5-1,5 pro 1 Mio (Goldstein et al.1998)

– Prävalenz: 0,37 pro 100.000 in den USA (Trapnell et al. 2003)

– Altersgipfel bei Erstdiagnose 30-50 Jahre

– Männer 2-3 Mal häufiger betroffen als Frauen

– häufig in konsanguinen Familien

Symptomatik:
– kann sehr variabel sein, je nach betroffenem Gen und zugrunde liegender Mutation (völliger Funktionsverlust oder nicht Vorhandensein des Proteins durch Nonesense- oder Frameshift-Muationen oder lediglich eingeschränkte Funktion durch Missense-Mutationen)

– Neonatal (ersten 4 LW) meist als Atemnotsyndrom

– Säuglings- und Kindesalter als chronische Dys- und Tachypnoe mit Gedeihstörungen

– chronischer Husten

– Anstrengungspnoe

– Gedeihstörungen

– Feinblasige Rasselgeräusche in der Lunge

– Einziehungen und erniedrigte Sauerstofffrequenz

– Trommelschlegelfinger

– Milchglastrübungen und Lungenzysten (Lungenzysten treten in 40% der Fälle auf) im HRCT

– „crazy paving pattern“ im HRCT

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich , Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

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Erkrankung: Autosomal- rezessiv vererbte Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist charakterisiert durch eine Dysfunktion der motorischen Zilien. Die Erkrankung betrifft die Atemwege aufgrund angeborener Defekte respiratorischer Zilien, welche die Atemwege auskleiden. Desweiteren kann durch eine gestörte Funktion nodaler Zilien eine seitenverkehrte Anlage innerer Organe auftreten (Situs inversus), in diesem Fall spricht man von einem Kartagener-Syndrom.

Phänotyp OMIM: 61544, 244400

– häufig in konsanguinen Familien

– Inzidenz 1:10.000-20.000 Geburten

Symptomatik:

– Hervorgerufen durch verminderte mukoziliäre Reinigung der Atemwege

– chronische Entzündungen der Atemwege (Mittelohrentszündungen, Affektionen der Nasennebenhöhle (Polyposis), Entwicklung irreversibler Bronchiektasen)

– Situs Inversus, Heterotaxie, Dextrokardie (gestörte Funktion nodaler Zilien während der embryonalen Entwicklung, dadurch fehlende Determinierung der Links-Rechts-Symmetrie, zufällige Anordnung führt in ca. 50 % der Fälle zu einer spiegelbildlichen Vertauschung der inneren Organe = Kartagener Syndrom)

– Infertilität (männliche Betroffene sind meist infertil aufgrund dismotiler oder unbeweglicher Spermienschwänze, Frauen haben ein erhöhtes Risiko für extrauterine Schwangerschaften, da auch die Eileiter mit motilen Flimmerhärchen ausgekleidet sind)

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich. Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)