Muskuläre – Neuromuskuläre Erkrankungen

Ansprechpartner: 
Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen
Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
Info-Humangenetik@laborberlin.com

ICD 10: G12.2                                                                                                                                                        Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schwere, bislang nicht heilbare neurologische Erkrankung, die zu fortschreitender muskulärer Paralyse und Spastizität als Folge einer fortschreitenden Degeneration derjenigen Muskelgruppen führt, welche bewusst vom Menschen angespannt werden können (Willkürmotorik). Die ALS beginnt zumeist mit geringen motorischen Einschränkungen, die im Verlauf von wenigen Monaten fortschreiten. Im Verlauf ist der individuelle Krankheitsverlauf sehr variabel. Zu Beginn sind isolierte Muskelpartien betroffen, z.B. die Handmuskulatur. Häufig schießt sich eine Ausweitung auf benachbarte Muskelpartien an (vom Arm auf die gleichseitige Schulter oder den anderen Arm). Ein weiteres häufiges Erstsymptom ist eine Fußheberschwäche: Der Fuß kann nicht mehr mühelos angehoben werden. Bei 30–40 % aller Patienten beginnt die ALS mit Symptomen an Zunge, Schlund und Gaumen, hier stehen eine Sprechstörung sowie Kau- und Schluckstörungen im Vordergrund. Die Paralysen sind progredient. Die mittlere zu erwartende Lebenszeit von Menschen mit ALS beträgt nach der Diagnosestellung 3 bis 5 Jahre. Etwa 10 % haben einen langsamen Verlauf der ALS mit längeren Überlebenszeiten. In Deutschland leben 6.000 bis 8.000 Menschen mit ALS. Die Erkrankung wird jährlich bei etwa 2.000 Patienten neu diagnostiziert. Das mittlere Erkrankungsalter der sporadischen ALS beträgt etwa 60 Jahre. 10 % erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen (m:w. ca. 1,5:1).
Die meisten Fälle von ALS sind sporadisch, nur bei etwa 5–10 % ALS-Patienten liegt eine genetische Veränderung vor. Etwa 20% der familiären Fälle haben Mutationen im Gen für die zytosolische (Kupfer-Zink-) Superoxid-Dismutase SOD1, bei etwa 2-5% der Fälle wurden Mutationen im Gen TARDBP gefunden, und 1-2% haben Mutationen im VCP-Gen, das für das Valosin enthaltende Protein kodiert. Mutationen in den Genen SOD1 und TARDBP wurden auch in 2% der sporadischen Fälle nachgewiesen.
Differentialdiagnostisch sind Einschlusskörperchenmyopathie, Kennedy-Krankheit, zervikale spondylotische Myelopathie, motorische Polyneuropathie, multifokale Motorneuronkrankheit, bestimmte Formen der MS, neurologische Folgeerkrankungen durch Tumore (paraneoplastische Syndrome) und sehr seltene Stoffwechselerkrankungen auszuschließen.

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich., Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

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Kongenitale myasthene Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche die neuromuskuläre Signalübertragung betreffen. Durch genetische Veränderungen kommt es zu einer Störung der Weiterleitung von Signalen zwischen den motorischen Endplatten der Nervenzellen und den Skelettmuskelfasern. Dementsprechend finden sich Varianten in Proteinen, die entweder

– präsynaptisch

– synaptisch

– postsynaptisch vorkommen oder bei der

– Glykosylierung eine Rolle spielen. 

Als Folge zeigen sich häufig bereits direkt nach Geburt bzw. in den ersten zwei Lebensjahren Symptome wie schnelle Ermüdbarkeit, Muskelschwäche, Hypotonie, Trinkschwäche, kraftloses Schreien sowie Entwicklungsverzögerungen, wobei die Ausprägung stark variiert. Teilweise manifestieren sich kongenitale myasthene Syndrome jedoch auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter.

Die Vererbung erfolgt größtenteils autosomal-rezessiv, selten autosomal-dominant. In etwa 50% der Fälle kann eine genetische Ursache gefunden werden, wobei hier am häufigsten Varianten in CHRNE, RAPSN und DOK7 auftreten.

Bei der Behandlung von CMS kann die molekulargenetische Abklärung Therapie-entscheidend sein.

Häufigkeit
Insgesamt 1-2:500.000

Symptomatik

– Neugeborene / Säuglinge:

– Trinkschwäche

– Saug- und Schluckstörungen

– Schwaches Schreien

– Hypomuskuläre Hypotonie

– Respiratorische Probleme

– Generell:

– Augenmuskulatur betroffen mit Ptose, Strabismus und Ophthalmoplegie

– Schwäche der Gesichtsmuskulatur (offener Mund, hoher Gaumen)

– Abnorme Muskelermüdbarkeit

– Muskelschwäche von Achsen- und Gliedmaßenmuskulatur

– Infektausgelöste und/oder belastungsinduzierte Verschlechterung der Symptome

– Progredienz mit Skoliose-Entwicklung

– Rezidivierende Apnoen (Atemstillstand, bei schweren Formen)

– selten schon betroffene Feten, hier Hydramnion und Arthrogrypose

Diagnostik

– Anamnese (Leitsymptome, Familienhistorie)

– Serologische Diagnostik (Ausschluss Vorhandensein Autoantikörper)

– Neurophysiologie

– durch die Reaktion auf Cholinesterase-Inhibitoren

– Studium der Endplatten-Morphologie

– Ausschluss Differentialdiagnosen wie bspw. kongenitale Myopathien, Myasthenia gravis oder myasthenes Syndrom Lambert-Eaton (LEMS)

– molekulargenetische Abklärung

Ursachen
Am häufigsten tritt die Form der postsynaptischen kongenitalen myasthenen Syndrome auf, bei denen Varianten in den Genen, die für den Acetylcholinrezeptor kodieren, ursächlich sind. Darüber hinaus finden sich auch Varianten in Genen, welche zu einer veränderten Rezeptorkinetik (Slow-channel- und Fast-channel-Syndrom) führen, bspw. RAPSN, MUSK, DOK7 und SCN4A.

Bei den synaptischen kongenitalen myasthenen Syndromen führt ein Acetylcholinesterase-Mangel zur Ausbildung des Phänotyps, mit Varianten in COLQ.

Selten treten auch präsynaptische Formen bei den  kongenitalen myasthenen Syndromen auf, größtenteils mit ursächlichen Varianten in CHAT.

Darüber hinaus können auch Varianten in Proteinen, welche bei der Glykosylierung eine Rolle spielen, ursächlich sein. Dazu zählen die Gene ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1, und GMPPB.

Therapie

– Acetylcholinesterase-Hemmer (Ausnahme Slow-channel-Syndrom und die meisten DOK7-Varianten)

– Reversible Kaliumkanalblocker

– beim ‚Slow-channel‘-Syndrom: Paroxetin (selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und Chinidin (Antiarrhythmikum)

– Ephedrin (Sympathomimetikum) bei einigen Fällen von Acetylcholinesterase-Mangel und bei DOK7-abhängigen  kongenitalen myasthenen Syndromen

 (https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=8737&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=kongenitale-myasthene-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Kongenitales-myasthenes-Syndrom&title=Kongenitales%20myasthenes%20Syndrom&search=Disease_Search_Simple,  https://dmg-online.de/myasthenie/kongenitale-myasthenie-syndrome-cms)

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich., Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

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Spät einsetzende Myopathien ist eine Gruppe  nicht genau definierter Myopathien, da es keine klare Definition eines späten Beginns existiert.

Aus praktischen Gründen wurde das Alter von 40 Jahren als Grenze verwendet. Es gibt Erkrankungen, die sich erst als Spätmyopathie manifestieren (Einschlusskörpermyositis, okulopharyngeale Muskeldystrophie und axiale Myopathie). Darüber hinaus gibt es Krankheiten mit einem breiten klinischen Spektrum zu Beginn, in deren späterem Verlauf eine  Muskelschwäche entstehen kann. Bekannte und recht häufig vorkommende Beispiele sind die Becker-Muskeldystrophie, die Gliedergürtel-Muskeldystrophie, die fazioskapulohumerale Dystrophie, Morbus Pompe, die myotone Dystrophie Typ 2 und die Anoctamin-5-assoziierte distale Myopathie.

ICD10 G71.8

Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich, Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)