Hypertonie

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• Material

  EDTA-Blut	2 mL
  oder
  isolierte DNA

• Methode

  Sequence capture,Sequencing-by synthesis

• Dauer

  6-8 Wochen

• Akkreditiert

  Ja

• Allgemeines

  Ansprechpartner:
  Dr. med. Bernt Popp, Dr. med. Angela Abad-Perez, Dr. rer. medic. Johannes Grünhagen
  Kontakt Tel.: +49 (030) 405 026 432
  Info-Humangenetik@laborberlin.com

• Indikation

  Genetisch bedingte Hypertonie und Hyperaldosteronismus

  Bluthochdruck gilt als häufige Erkrankung, unter der weltweit mehr als eine Milliarde Menschen leiden. Als einer der Hauptrisikofaktoren für Mortalität trägt Bluthochdruck jährlich zu mehr als neun Millionen Todesfällen weltweit bei und betrifft in der deutschen Bevölkerung etwa jeden dritten Menschen. Bluthochdruck stellt weltweit auch den zweithäufigsten Grund einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz dar.

  Neben Umweltfaktoren liegen dem Bluthochdruck genetische Mechanismen zugrunde: 50–60 % der Variabilität des Langzeitblutdrucks sind durch multigenetische Faktoren bestimmt. Monogenetische Formen der Hypertonie, welche durch eine singuläre Mutation eines Gens verursacht sind, zählen jedoch zu den seltenen Erkrankungen. Die meisten dieser Gene betreffen entweder die Produktion oder Wirkung von Aldosteron oder die Salzresorption in der Niere. Einige Gene stehen im Zusammenhang mit Bluthochdruck, weil sie die Entstehung hormonproduzierender Tumore der Nebenniere begünstigen. Mutationen in solchen Genen können bereits bei Kindern und Jugendlichen zu einem Bluthochdruck führen, manifestieren sich aber oft erst im Erwachsenenalter. Grad der Hypertonie oder Elektrolytverschiebung kann innerhalb der Familie erheblich schwanken. Dies hat einerseits mit Umweltfaktoren wir Salzzufuhr, Nikotin- Alkoholkonsum, Übergewicht und Diabetes zu tun, der genetische Hintergrund spielt jedoch auch bei monogenen Formen eine Phänotyp-modifizierende Rolle.

  Zu den monogenen Ursachen zählen z.B. das Liddle-Syndrom (Gain-of-function-Mutation am ENaC Transporter), die familiäre hyperkaliämische Hypertonie (Pseudohypoaldosteronismus Typ II, Gordon-Syndrom) mit Veränderungen an den Genen WNK1 und WNK4.

  Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ I (FH1, OMIM #103900) stellt die häufigste hereditäre Hypertonie dar. Ursächlich ist hierbei eine Fusion der benachbarten homologen Gene CYP11B1 und CYP11B2. Die Fusion der ACTH-responsiven 5′-Regionen des CYP11B1-Gens mit der Aldosteronsynthasedomäne des CYP11B2-Gens kommt es zur pathologischen, ACTH-abhängigen und AT-II-entkoppelten Produktion von Aldosteron in der adrenalen Zona fasciculata.

  Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ II (FH2, OMIM #605635) wird durch Gain-of-function Varianten in CLCN2, der Typ III des familiären Hyperaldosteronismus (FH3, OMIM #613677) durch Gain-of-function-Mutationen in KCNJ5 verursacht.

  Der „Apparent Mineralocorticoid Excess (AME)“ stellt eine autosomal rezessive Erkrankung dar, welche durch Veränderungen im 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (HSD11B2) bedingt ist. HSD11B2 in großen Mengen in der Niere, vor allem im Sammelrohr, und im Kolon exprimiert und lokalisiert am Mineralokortikoidrezeptor (MR). HSD11B2 die Umwandlung von Kortisol zum biologisch inaktiven Kortison, was vor allem in Nierentubuluszellen wichtig ist, da es die Ankopplung des in deutlich höherer Konzentration zirkulierenden Kortisols am MR verhindert. Ein Defekt von HSD11B2 führt zu Bindung von Kortisol am MR zu dessen Aktivierung.

  Veränderungen am Mineralokortikoidrezeptor selbst (NR3C2-Gen) führen zur sehr seltenen Hypertension Exacerbated by Pregnancy. Diese Form ist nicht auf Frauen beschränkt, manifestiert sich aber klassischerweise in der Schwangerschaft. Die Veränderung des MR führt zur unspezifischen Aktivierung durch andere Steroidhormone wie Kortisol, aber auch Progesteron. Die während der Schwangerschaft stark erhöhten Progesteronspiegel führen dann zur abnormen Blutdruckregulation.

  Differentialdiagnostisch werden Gene in das Panel eingeschlossen, welche die Entstehung von Phäochromozytomen prädisponieren und über deren Katecholaminproduktion zur Blutdrucksteigerung beitragen.

• Praeanalytik

  Für die Untersuchung ist eine Einwilligung des Patienten nach GenDG erforderlich, Diese finden Sie unter folgenden Link zu den Anforderungsscheinen unter „Allgemeine Dokumente“.(Link)

• Bewertung

  Gen	OMIM-G	OMIM-P
  ABCC6	603234	614473
  CACNA1D	114206	615474
  CACNA1H	607904	617027
  CLCN2	600570	605635
  CUL3	603136	614496
  CYP11B1	610613	103900
  CYP17A1	609300	202110
  ENPP1	173335	208000
  HSD11B2	614232	218030
  KCNJ5	600734	613677
  KLHL3	605775	614495
  NF1	613113	162200
  NR3C1	138040	615962
  NR3C2	600983	605115
  PDE3A	123805	112410
  PPARG	601487	604367
  SCNN1B	600760	177200
  SCNN1G	600761	618114
  SDHA	614165	614165
  SDHAF2	613019	601650
  SDHB	185470	115310
  SDHC	602413	605373
  SDHD	602690	168000
  TMEM127	613403	171300
  WNK1	605232	614492
  WNK4	601844	614491
  YY1AP1	607860	602531
  CYP11B1	610613	202010
  CYP11B2	124080	203400